《Frontiers in Immunology》：A double-edged sword: the role of macrophage pyroptosis-driven cytokine storm-mediated intercellular communication in tumor progression
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焦亡（Pyroptosis）是一种裂解性、炎症性的程序性细胞死亡形式，因其能够触发局部细胞因子风暴（操作定义见第3节）而成为肿瘤免疫的调节因子。本综述研究了巨噬细胞焦亡驱动的细胞因子风暴影响肿瘤进展的双重机制。焦亡通过经典途径（caspase-1/核苷酸结合寡
焦亡（Pyroptosis）是一种裂解性、炎症性的程序性细胞死亡形式，因其能够触发局部细胞因子风暴（操作定义见第3节）而成为肿瘤免疫的调节因子。本综述研究了巨噬细胞焦亡驱动的细胞因子风暴影响肿瘤进展的双重机制。焦亡通过经典途径（caspase-1/核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族吡啶结构域蛋白3（NLRP3）依赖）和非经典途径（caspase-4/5/11依赖）执行，两者均汇聚于gasdermin D（GSDMD）的裂解，形成膜孔，释放促炎细胞因子（白细胞介素-1β，IL-1β；白细胞介素-18，IL-18）和损伤相关分子模式（DAMPs）。这些初级信号通过趋化因子和细胞因子网络启动级联放大，招募多种免疫细胞群体，并建立不同的炎症微环境。焦亡性细胞因子风暴的影响表现出显著的时间依赖性和强度依赖性。急性、适度的炎症反应通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、树突状细胞成熟和细胞毒性淋巴细胞启动来激活抗肿瘤免疫。相反，慢性、低度细胞因子风暴通过六种相互关联的机制促进肿瘤发生：基因组不稳定性和表观遗传重编程、肿瘤干细胞富集、促血管生成重塑、预转移生态位形成、免疫抑制微环境的建立以及上皮-间充质转化的诱导。这种“双刃剑”现象取决于炎症强度、持续时间、空间分布和肿瘤微环境（TME）特征。临床研究表明，焦亡相关生物标志物，包括GSDMD、gasdermin E（GSDME）和炎症细胞因子谱，可能支持肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）富集肿瘤患者的患者分层和治疗反应预测。来自小鼠模型生物正交化学系统的临床前证据，结合数学建模，提示影响约10–15%肿瘤细胞的焦亡可能作为启动抗肿瘤免疫的暂定阈值。然而，该值来自有限的临床前系统（主要是4T1乳腺肿瘤模型），尚未在人类肿瘤中得到验证；因此应将其解释为工作假说而非既定参数。目前针对该通路的治疗策略包括NLRP3抑制剂、IL-1β/IL-18阻断剂以及与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合方法。展望未来，未来研究应优先考虑：(i) 使用空间多组学和活体成像对巨噬细胞焦亡进行定量体内映射；(ii) 开发肿瘤靶向、时空可控的焦亡诱导剂（如纳米递送和生物正交激活系统）；(iii) 与免疫检查点抑制剂和表观遗传调节剂的合理联合；(iv) 建立基于焦亡的生物标志物组合，以指导临床试验中的患者分层和毒性预测。通过精确的巨噬细胞焦亡调节实现“可控细胞因子风暴”是一种平衡抗肿瘤疗效与炎症毒性的治疗范式，有潜力推动癌症免疫治疗向精确炎症调节迈进。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
焦亡（Pyroptosis）是一种裂解性程序性细胞死亡，以质膜孔形成、细胞肿胀和促炎介质主动释放为特征，区别于“免疫沉默”的凋亡。在分子层面，焦亡由gasdermin蛋白家族执行，主要是gasdermin D（GSDMD）和gasdermin E（GSDME）。两种激活途径汇聚于GSDMD裂解：caspase-1/炎症小体依赖性途径和caspase-4/5/11依赖性（非经典）途径，后者感知胞质脂多糖（LPS）。裂解的GSDMD在质膜上寡聚化形成孔，释放成熟的白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18。此外，化疗激活的caspase-3可裂解GSDME，提供另一种与肿瘤细胞特别相关的执行途径。在实体瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是最丰富的免疫群体之一，也是炎症小体驱动细胞因子的主要来源。传统M1/M2二分法不足以捕捉TAM异质性；单细胞RNA测序揭示TAM状态谱系，由Toll样受体（TLR）启动、干扰素信号史、DAMP暴露和吞噬负荷定义。TAMs通过细胞因子分泌、外泌体运输和直接细胞-细胞接触协调细胞间通讯，是焦亡信号产生、放大和传播的中心“枢纽”。肿瘤微环境（TME）通过代谢、免疫抑制和结构机制主动调节巨噬细胞焦亡，如肿瘤衍生乳酸、缺氧驱动的缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）信号、转化生长因子β（TGF-β）、程序性死亡配体1（PD-L1）、前列腺素E2（PGE2）和细胞外基质硬度均提高焦亡激活阈值，促进免疫逃逸。本综述采用“局部微细胞因子风暴”操作术语描述TME炎症热点内空间受限、短暂、高振幅的细胞因子释放。综述的新颖性在于整合了通常单独处理的三个要素：(i) 巨噬细胞固有焦亡机制，(ii) TME内局部级联放大动力学，(iii) 焦亡驱动炎症的时空分辨“双刃剑”后果。并提出了急性/局部与慢性/持续框架作为相反肿瘤结局的主要决定因素。
**1.1 文献搜索与综述范围**
本文为叙事性综合综述，不遵循PRISMA标准。在PubMed、Web of Science核心合集和Scopus中检索至2025年10月，使用以下术语组合：(“pyroptosis” OR “gasdermin” OR “GSDMD” OR “GSDME” OR “inflammasome” OR “NLRP3”) AND (“macrophage” OR “tumor-associated macrophage” OR “TAM”) AND (“cytokine storm” OR “cytokine release syndrome” OR “tumor microenvironment” OR “cancer immunotherapy”)。仅考虑英文文献。纳入标准：原始机制研究、单细胞和空间转录组学分析、gasdermin家族结构和生化研究、焦亡相关生物标志物和抑制剂的临床和转化研究，以及提供概念框架的先前综述。排除标准：未直接研究焦亡，或数据不涉及巨噬细胞、肿瘤细胞或TME。通过手动搜索重要综述和临床试验的参考文献列表补充数据库查询。由于未进行正式偏倚风险评估和定量综合，本综述应被视为对汇聚证据的综合讨论，而非对效应估计的分级评估。
**2 巨噬细胞焦亡的分子机制**
本综述主要关注巨噬细胞（TAM）焦亡及其下游后果。肿瘤细胞固有焦亡，特别是GSDME介导的化疗诱导焦亡，因其直接塑造TAMs感知的DAMP和细胞因子环境而被并行讨论。细胞类型范围通过表格映射主要焦亡事件。
**2.1 焦亡的经典和非经典途径**
**2.1.1 Caspase-1/4/5/11依赖性焦亡途径**
焦亡通过两种主要途径启动：经典途径（caspase-1/炎症小体依赖性）和非经典途径（caspase-4/5/11依赖性），两者均汇聚于gasdermin裂解作为执行步骤。两种途径释放成孔GSDMD N末端片段（GSDMD-NT），导致成熟IL-1β和IL-18释放及裂解性细胞死亡。膜完整性由内体分选复合物所需运输III（ESCRT-III）介导的修复和ninjurin-1（NINJ1）依赖性破裂动态仲裁。在经典途径中，巨噬细胞通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）或DAMPs触发炎症小体形成，围绕传感器蛋白如NLRP3、NLR家族CARD结构域包含蛋白4（NLRC4）、黑色素瘤缺失因子2（AIM2）和Pyrin组装，其中NLRP3特征最充分。NLRP3激活通常遵循两步“启动+激活”模型：通过TLR或细胞因子受体启动上调NLRP3和pro-IL-1β（通过核因子κB，NF-κB），而激活由ATP、K+外流、活性氧（ROS）、溶酶体损伤或线粒体功能障碍伴胞质氧化线粒体DNA释放提供。含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）介导的招募随后激活caspase-1，裂解GSDMD释放GSDMD-NT，并将pro-IL-1β/pro-IL-18加工为成熟形式。非经典途径由caspase-4/5（人）或caspase-11（鼠）执行，通过其CARD结构域直接识别胞质LPS，无需上游炎症小体组装。尽管这些caspase不能直接处理pro-IL-1β/IL-18，但GSDMD孔形成触发K+外流，次级激活NLRP3经典炎症小体，恢复细胞因子成熟，为革兰氏阴性菌防御提供内置“两步”安全机制。替代的GSDMD裂解蛋白酶拓宽了调控格局，包括caspase-8和中性粒细胞衍生丝氨酸蛋白酶（中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G）。
**2.1.2 GSDMD/GSDME蛋白家族的作用**
gasdermin家族包含六个成员（GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5和DFNB59），均共享保守架构，其中N端成孔结构域被自抑制C端结构域抑制，直至连接子裂解。在肿瘤免疫学中，两个成员承担主要作用：GSDMD（主要在TAMs中，下游为caspase-1/4/5/11）和GSDME（主要在肿瘤细胞中，下游为化疗或其他应激信号激活的caspase-3）。GSDMD是经典和非经典焦亡的汇聚点；裂解后，GSDMD-NT与质膜磷酸肌醇和心磷脂结合形成孔，允许IL-1β和IL-18释放。孔介导的细胞破裂进一步受NINJ1调节，而ESCRT-III复合物通过囊泡化修复亚溶解性GSDMD损伤，在轻度激活时抑制焦亡投入。GSDME在许多肿瘤中因启动子甲基化而沉默，这被认为使肿瘤逃避化疗诱导的焦亡。当GSDME重新表达时，化疗药物激活的caspase-3裂解GSDME产生成孔GSDME-NT，将凋亡刺激转化为免疫原性焦亡事件。GSDME的恢复已被报道增强化疗抗肿瘤效果并改善免疫检查点抑制剂反应。第三个肿瘤相关轴是GSDMB：细胞毒性T淋巴细胞（CTL）衍生的颗粒酶A在靶肿瘤细胞中裂解GSDMB，提供独立于caspase或化疗驱动的CTL/自然杀伤（NK）驱动的焦亡效应臂。
**2.2 巨噬细胞焦亡的特异性**
**2.2.1 肿瘤相关巨噬细胞焦亡易感性的决定因素**
M1/M2极化轴历史上被用作巨噬细胞焦亡敏感性的代理，M1巨噬细胞被视为“启动的”，M2巨噬细胞被视为“抵抗的”。单细胞转录组分析显示人类肿瘤中TAMs存在于多维连续谱中，至少6-10个转录不同状态，不干净映射到M1/M2类别。焦亡易感性被理解为四个部分独立调节输入的整合输出：(1) TLR启动状态：TLR4、TLR2/TLR7/TLR9的近期参与通过转录上调NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18为巨噬细胞炎症小体激活提供许可。(2) 干扰素信号史：I型干扰素（IFN-α/β）和II型干扰素（IFN-γ）均增强焦亡能力。(3) DAMP和代谢物暴露：累积暴露于ATP、氧化线粒体DNA（ox-mtDNA）、尿酸盐晶体、乳酸和缺氧塑造激活阈值。(4) 吞噬负荷和胞葬作用史：持续摄取凋亡碎片的巨噬细胞获得抗炎、TGF-β/IL-10产生状态，炎症小体输出减弱。(5) 代谢的残余作用：代谢状态调节但不决定上述输入；糖酵解重编程、琥珀酸积聚和HIF-1α稳定降低NLRP3激活阈值。亚群水平异质性进一步说明M1/M2框架的不足，如SPP1+ TAMs保留焦亡能力，ISG+ TAMs强烈启动焦亡，TREM2+ TAMs显示减少的焦亡输出。
**2.2.2 肿瘤微环境对巨噬细胞焦亡的调节**
TME对巨噬细胞焦亡施加分层调节，包括：(i) 代谢重编程：肿瘤衍生乳酸通过G蛋白偶联受体81（GPR81）驱动HIF-1α依赖性自噬清除NLRP3，而缺氧稳定HIF-1α对IL-1β转录产生情境依赖效应。(ii) 非编码RNA（ncRNAs）的转录后调节：包括microRNAs（miRNAs）、长链非编码RNAs（lncRNAs）和环状RNAs（circRNAs），通过靶向NLRP3或其上游调节因子微调NLRP3炎症小体启动。(iii) 可溶性免疫抑制因子（TGF-β、PD-L1、PGE2）与僵化胶原丰富细胞外基质的生物物理线索共同提高焦亡激活阈值，促进肿瘤免疫逃逸。此外，免疫抑制细胞因子如IL-10通过代谢重编程发挥抗炎作用。
**2.3 焦亡的形态学和生化特征**
焦亡呈现独特形态学和生化特征：细胞肿胀、特征性膜泡、染色质凝集但无凋亡DNA梯状模式，细胞内含物（包括相对完整的细胞器）释放至细胞外。生化读数包括：caspase-1/4/5/11激活（FLICA assay或活性特异性抗体）；Western blot检测裂解GSDMD-NT（最特异性分子标志物）；ELISA检测上清中成熟IL-1β和IL-18；乳酸脱氢酶（LDH）释放（敏感但非特异性裂解标志物）；免疫荧光检测ASC斑点形成；流式细胞术显示碘化丙啶（PI）阳性/Annexin V低表达或阴性，与早期凋亡区分。体内检测具有技术挑战性，焦亡碎片被邻近细胞快速吞噬，在固定切片中代表性不足。多重免疫荧光（如CD68+GSDMD-NT+IL-1β共染色）和血清或肿瘤间质液中可溶性焦亡相关DAMPs（HMGB1、S100蛋白、IL-1β、IL-18、游离DNA）的平行测量是常用补充读数。
**3 焦亡诱导细胞因子风暴的机制**
本综述定义“局部微细胞因子风暴（LMCS）”为TME炎症热点内空间受限、短暂、高振幅的细胞因子释放，不必然产生全身症状。概念得到空间转录组学研究的支持，显示人类肿瘤中焦亡TAMs和细胞因子表达细胞呈簇状、非均匀分布。
**3.1 炎症介质的级联释放**
巨噬细胞焦亡触发多层细胞因子级联，通过时空组织信号实现。GSDMD孔在完全膜裂解前允许选择性促炎细胞因子分泌，裂解后释放的DAMPs放大并扩展反应。
**3.1.1 IL-1β和IL-18：核心炎症介质**
IL-1β的产生需要两个顺序信号：信号1（TLR-PAMP识别驱动NF-κB依赖性pro-IL-1β和pro-IL-18转录）和信号2（NLRP3炎症小体组装和caspase-1介导前体裂解）。GSDMD孔介导细胞因子释放。体外描述“超活化”状态，其中成熟IL-1β通过GSDMD孔在活的、部分完整巨噬细胞中主动分泌，ESCRT-III介导的膜修复可瞬时重新密封孔，产生脉冲式而非连续释放。IL-1β释放至TME后结合IL-1R1，激活NF-κB和激活蛋白1（AP-1）诱导下游细胞因子（IL-6、TNF-α）和趋化因子（CCL2、CXCL8）波。IL-1β具有双重作用：短期高振幅暴露增强NK和CD8+ T细胞细胞毒性及树突状细胞抗原呈递；慢性低度IL-1β信号与血管生成、上皮-间充质转化和化疗耐药相关。IL-18在多种细胞类型中组成性表达，允许在炎症小体激活后快速释放。成熟IL-18通过IL-18Rα/β复合物信号激活JAK-STAT、NF-κB和MAPK通路，最显著功能是诱导IFN-γ（与IL-12协同）。急性环境中IL-18增强NK和CD8+ T细胞细胞毒性，而持续暴露与T细胞耗竭和抑制性检查点上调相关。IL-1β和IL-18通过正反馈机制相互增强。
**3.1.2 损伤相关分子模式**
焦亡期间质膜完整性丧失释放胞内分子作为内源性危险信号。关键DAMPs包括HMGB1、核酸、ATP、尿酸盐、热休克蛋白和S100蛋白，汇聚于PRRs和炎症小体放大局部反应。HMGB1的生物学活性依赖氧化还原状态：二硫形式结合TLR4-MD2为促炎物种，急性释放与树突状细胞成熟和交叉呈递相关；慢性暴露则通过RAGE促进血管生成、EMT和转移。胞质基因组DNA释放激活cGAS-STING通路诱导I型干扰素（IFN-I）；线粒体DNA（mtDNA）因细菌样未甲基化CpG基序和双cGAS-STING激活而高度免疫原性；氧化mtDNA可直接结合NLRP3建立焦亡→DAMP→次级焦亡循环。胞外RNA由TLR3、RIG-I和MDA5感知。焦亡细胞裂解释放胞内ATP，高浓度ATP结合P2X7受体触发K+外流，产生自放大焦亡-ATP-焦亡循环。该级联受CD39和CD73限制，将ATP转化为免疫抑制腺苷。大量细胞死亡释放尿酸盐，可结晶激活NLRP3。HSPs和S100A8/A9通过TLR2/TLR4和RAGE信号激活树突状细胞和巨噬细胞。
**3.1.3 趋化因子和细胞因子扩增**
初级信号（IL-1β、IL-18、DAMPs）触发次级细胞因子和趋化因子表达，组织选择性免疫细胞招募。主要轴包括：CCL2-CCR2招募循环单核细胞补充TAM池；CXCL8-CXCR1/2驱动中性粒细胞快速招募；CXCL9/10/11-CXCR3招募Th1、CD8+ T和NK细胞；CCL5-CCR5广泛招募T细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞。次级细胞因子中，IL-6通过经典和反式信号传导支持肿瘤增殖、血管生成和免疫抑制TME；TNF-α通过TNFR1/2驱动NF-κB、MAPK和caspase信号；IFN-I支持抗原呈递和抗病毒状态；IFN-γ驱动M1样巨噬细胞极化。反调节细胞因子IL-10和TGF-β提供负反馈。
**3.2 放大机制**
**3.2.1 次级焦亡和空间传播**
焦亡介质激活邻近细胞炎症小体，产生级联放大。胞外ATP通过P2X7驱动K+外流是主要次级触发器；ox-mtDNA和尿酸盐晶体提供额外NLRP3激活信号。活体成像研究提示传播半径约50-100 μm。空间转录组学显示人类鳞状细胞癌中焦亡巨噬细胞呈簇状而非均匀分布，形成局部“细胞因子风暴中心”。细胞类型对焦亡敏感性差异显著；专业免疫细胞高度敏感，而上皮衍生肿瘤细胞通常表达低GSDMD而相对抵抗。GSDME通过caspase-3裂解可将凋亡转为焦亡，在GSDME高表达肿瘤细胞中特别相关。小鼠4T1模型生物正交方法报告约10-15%肿瘤细胞焦亡足以触发旁观者激活和自放大级联，但该阈值来自单一模型，需进一步验证。
**3.2.2 免疫细胞的动态招募**
趋化因子梯度在数小时内驱动顺序免疫细胞招募。中性粒细胞最早到达，由CXCL8和内皮选择素上增招募；新招募“N1样”中性粒细胞可直接杀伤肿瘤细胞，而TGF-β条件化的“N2样”肿瘤相关中性粒细胞可能支持血管生成和侵袭。通过CCL2-CCR2招募的单核细胞分化为巨噬细胞，初始呈M1样抗肿瘤表型，但逐渐被TME信号重教育为M2样免疫抑制状态。树突状细胞响应DAMPs和促炎细胞因子成熟，1型常规树突状细胞（cDC1s）在交叉呈递肿瘤抗原和启动CTL反应中起核心作用。NK细胞被IL-15和IL-18激活，CD8+ T细胞从IL-12、IL-18和IFN-I接收充分效应分化所需的“第三信号”。
**3.2.3 血管损伤和组织重塑**
IL-1β、TNF-α和VEGF破坏内皮紧密连接，增加血管通透性。严重细胞因子风暴中表现为低血压、组织低灌注和多器官功能障碍。慢性环境中，持续VEGF和FGF-2驱动结构异常、渗漏的肿瘤新生血管。ROS、NO、中性粒细胞弹性蛋白酶、MMPs和NETs的旁观者损伤降解基质，产生的DAMPs反馈进入炎症级联，形成“非缓解性炎症”模式。IL-1β和TNF-α还诱导组织因子表达，将炎症与凝血连接，在严重CRS中促成弥散性血管内凝血（DIC）。
**3.3 自限机制**
**3.3.1 天然细胞因子抑制剂**
IL-1Ra是IL-1R1的内源性拮抗剂；IL-18BP以高亲和力结合游离IL-18并阻止受体结合；可溶性细胞因子受体可中和细胞因子或通过反式信号延长其作用。
**3.3.2 抗炎细胞因子和糖皮质激素**
抗炎细胞因子产生通常延迟于促炎因子，确保急性反应在消退开始前启动。IL-10通过STAT3信号，诱导SOCS3，下调MHC II和共刺激分子。TGF-β抑制T和NK细胞效应功能，促进Foxp3+ Treg分化。全身性糖皮质激素通过HPA轴诱导，激活抗炎转录程序并抑制促炎基因。
**3.3.3 细胞内刹车和免疫检查点**
细胞内调节因子包括SOCS家族终止JAK-STAT信号，以及A20（TNFAIP3）抑制NF-κB和炎症小体活性。抑制性检查点受体（PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3）在激活后上调，维持生理耐受，但可被肿瘤利用为免疫逃逸机制。
**3.3.4 胞葬作用和促消退介质**
凋亡细胞和焦亡碎片的吞噬清除是主动抗炎过程。磷脂酰丝氨酸结合TAM家族受体（Tyro3、Axl、Mer），吞噬凋亡细胞的吞噬细胞下调TNF-α和IL-1β，上调TGF-β、PGE2和IL-10。消退还由“脂质介质类别转换”支持，从促炎类花生酸转向专门促消退介质（SPMs），SPMs促进中性粒细胞凋亡，增强胞葬作用，抑制促炎细胞因子产生。
**4 细胞因子风暴在肿瘤进展中的双重作用**
巨噬细胞焦亡触发的细胞因子风暴对肿瘤进展呈现“双刃剑”效应，净效应取决于炎症强度、持续时间、空间分布和TME条件。
**4.1 促肿瘤效应**
**4.1.1 慢性炎症和肿瘤发生**
约15-20%的恶性肿瘤与慢性炎症或持续感染相关。慢性炎症通过多种机制促进肿瘤发生：基因组不稳定性（ROS/RNS产生DNA损伤，IL-1β和TNF-α通过NF-κB驱动iNOS/NOX上调，同时下调修复通路）；表观遗传重编程（IL-6/STAT3激活DNMT导致CpG岛高甲基化，HDAC活动改变组蛋白修饰，炎症诱导miR-155和miR-21抑制PTEN/PDCD4）；癌症干细胞富集（炎症细胞因子和缺氧通过STAT3/HIF-1α激活Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog通路，上调CSC标志物和干性因子）。
**4.1.2 促进血管生成**
IL-1β和TNF-α通过NF-κB和HIF-1α协同上调VEGF、bFGF、PDGF和ANGPT2；CXCL8通过CXCR1/2直接促进内皮迁移和管形成。即使在常氧下，ROS和炎症代谢物可抑制脯氨酰羟化酶稳定HIF-1α。同时内源性血管生成刹车如TSP-1下调。结果形成高密度但结构功能异常的血管。
**4.1.3 免疫抑制微环境的形成**
持续炎症矛盾地产生深度免疫抑制TME。IL-6、IL-1β、G-CSF和GM-CSF从骨髓扩增粒系和单核系MDSC群体；MDSC通过精氨酸酶-1、iNOS/NO/ROS和IL-10/TGF-β抑制T细胞。TGF-β促进Foxp3+ Treg分化，炎症诱导的IDO活性通过犬尿氨酸-AHR信号稳定Tregs。IFN-γ通过JAK/STAT1上调肿瘤和髓系细胞上PD-L1；IL-6/STAT3驱动T细胞上PD-1、TIM-3、LAG-3和TIGIT表达。局部乳酸积累、低pH和PGE2通过A2A-cAMP-PKA信号钝化T和NK细胞功能。
**4.1.4 诱导上皮-间充质转化**
炎症介质是强效EMT诱导剂。TGF-β通过SMAD依赖和非依赖途径激活EMT-TFs，抑制上皮标志物诱导间充质标志物。IL-1β通过NF-κB依赖Snail诱导贡献，IL-6和Wnt/β-catenin提供额外输入。TGF-β和PDGF激活CAFs，重塑ECM。单细胞研究显示EMT为连续谱，混合上皮/
