《Frontiers in Neurology》：Longitudinal assessment of intraocular pressure in the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease
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目的：青光眼与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)均为主要的神经退行性疾病，越来越多证据表明二者存在共享致病通路。青光眼涉及进行性视神经变性及不可逆视力丧失，常与眼内压(intraocular pressure, IOP)升高相关，但
目的：青光眼与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)均为主要的神经退行性疾病，越来越多证据表明二者存在共享致病通路。青光眼涉及进行性视神经变性及不可逆视力丧失，常与眼内压(intraocular pressure, IOP)升高相关，但也可独立发生。AD作为导致痴呆的首要原因，引起进行性认知及功能衰退，伴包括视野缺损在内的视觉障碍。流行病学研究显示老年人群中青光眼与AD共存患病率较高。本研究在转基因AD小鼠模型中对IOP进行纵向评估，以确定AD相关的淀粉样蛋白病理是否固有地驱动眼内压改变。方法：研究人员检测了十只年轻(25周龄；9雄1雌)及十五只老年5xFAD(57–60周龄；5雄10雌)转基因小鼠(一种成熟的AD淀粉样蛋白生成模型)。年龄匹配的对照组包括十只年轻野生型(wild type, WT)小鼠(9雄1雌)及十四只老年WT小鼠(7雄7雌)。研究人员使用针对小鼠校准的回弹式眼压计(Icare Tonolab)在无麻醉状态下重复测量IOP。在基线第1、36、55及77天共进行四次IOP测量，所有测量均于中午时段(11:00–14:00)进行以最小化昼夜节律变异性。结果：在大多数组别及时间点，IOP保持稳定。老年5xFAD小鼠表现出短暂的、具有统计学显著性的波动，特征为第36天初始下降，随后恢复至基线水平。年龄匹配的WT小鼠未显示显著的纵向变化。组间比较中，仅在第36天观察到显著差异，此时老年5xFAD小鼠的IOP显著低于老年WT对照组。结论：与WT对照组相比，5xFAD小鼠未表现出持续的IOP升高，老年动物仅显示可能反映生理或测量变异性的短暂波动。这些结果表明该模型中的淀粉样蛋白驱动病理未伴随慢性高眼内压。因此，研究结果支持AD模型中的视觉功能障碍可能独立于眼内压升高而发生的假设，尽管AD与青光眼之间特定的重叠机制值得谨慎解释并需进一步研究。
该研究发表于《Frontiers in Neurology》。研究背景方面，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)影响全球超过5500万人，其病理特征包括淀粉样蛋白β(amyloid β, Aβ)沉积、tau病理及神经炎症等，除认知衰退外，患者在早期常出现视觉障碍与视神经病变，其机制尚不明晰。青光眼作为全球首要不可逆致盲原因，经典特征是眼内压(intraocular pressure, IOP)升高导致的视神经头杯状凹陷与视野缺损，但部分患者在IOP正常下仍进展，提示存在超越IOP的病理机制。流行病学提示老年人群中AD与青光眼共存率较高，两者共享Aβ沉积、神经炎症及线粒体功能障碍等重叠致病特征，且APOE4等位基因与AD风险增加及青光眼风险降低相关，但AD相关视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGCs)退化是否由慢性高IOP驱动仍存争议。已有研究在5xFAD小鼠中观察到视网膜神经纤维层变薄及RGCs功能障碍，却未见IOP失调的直接证据。鉴于此，研究人员开展此项纵向研究，旨在明确5xFAD这一成熟AD转基因小鼠模型中的Aβ驱动病理是否伴随持续的眼内压改变，从而辨析AD相关视觉损害与高IOP的依赖关系。
为开展研究，研究人员设置年轻(25周龄)与老年(57–60周龄)两组队列，分别包含5xFAD转基因小鼠及年龄匹配的野生型(wild type, WT)对照小鼠。研究在无麻醉状态下，使用经小鼠校准的回弹式眼压计(iCare TONOLAB?)于第1、36、55、77天的中午时段(11:00–14:00)重复测量双眼IOP，每眼记录三次读数取均值，再取双眼均值作为单只小鼠单次测量值。因并行研究计划性安乐死致部分动物未完成全程测量，所有有效数据均保留。统计分析采用线性混合效应模型，以动物个体为随机截距，基因型、年龄组、时间点为固定效应，并进行残差正态性及方差齐性检验与敏感性分析。
3 Results
结果显示，总体各组建模IOP相对稳定。线性混合效应模型表明基因型(p = 0.954)与年龄组(p = 0.604)对IOP无整体显著影响；时间点存在显著影响(p = 0.001)，基因型与年龄存在交互作用(p = 0.020)，基因型与时间交互未达显著(p = 0.069)。在老年5xFAD组中，IOP在第1天至第36天显著下降(14.63 ± 2.43 mmHg降至11.64 ± 2.43 mmHg, p = 0.0086)，随后在第36天至第55天(升至14.46 ± 2.7 mmHg, p = 0.0207)及第36天至第77天(升至15.42 ± 3.72 mmHg, p = 0.0008)显著回升。年轻5xFAD组在第36天至第55天有适度显著升高(12.9 ± 2.49 mmHg至16.2 ± 2.5 mmHg, p = 0.0193)。两WT对照组均无显著纵向变化。组间单时间点比较中，仅第36天老年5xFAD小鼠IOP显著低于老年WT小鼠(11.64 ± 2.43 mmHg vs 15.40 ± 3.36 mmHg, p = 0.0022, Hedges' g = ?1.47)。综上，老化5xFAD小鼠出现WT对照组未见的短暂但有统计学意义的IOP波动，整体IOP仍在正常范围。
4 Discussion
讨论部分指出，研究在年轻与老年5xFAD及WT小鼠中反复评估IOP，发现除老年5xFAD出现短暂波动外，各组IOP均稳定于正常范围，且无持续升高峰值，与“AD病理本身并不持续升高IOP”的观点一致。研究人员认为该短暂波动更可能源于清醒测量下的操作应激、生理变异性及样本量限制，而非真性病理性高眼内压，也不能排除角膜生物力学或房水动力学等未测参数的潜在影响。尽管流行病学支持青光眼与AD共病风险增加，且两者共享Aβ、tau及神经炎症等机制，但本研究表明5xFAD小鼠的Aβ积累并未导致小梁网阻塞或慢性IOP升高。视网膜Aβ沉积与RGCs丢失可能类似于正常眼压性青光眼(normal-tension glaucoma, NTG)的压力非依赖机制，涉及血管调节异常、跨筛板压力梯度改变、类淋巴(glymphatic)清除障碍及神经炎症等。文中提及Lynn、Lim及Matei等学者在5xFAD小鼠的视网膜结构与血流研究同样未关联IOP升高。此外，AD患者视野缺损需与后皮质萎缩(posterior cortical atrophy, PCA)的同向偏盲鉴别，以免误归为青光眼性损害。研究人员也阐明局限：未同步行视网膜结构功能测量、后期样本因并行研究减少、操作者未盲法、年轻队列雌性少无法分层、回弹式眼压计受角膜特性影响、缺乏6–8周真正基线及该模型缺tau病理等。最终结论翻译为：综上，研究结果表明5xFAD模型中的淀粉样蛋白驱动病理未伴随慢性高眼内压。这些观察结果支持AD中的视觉功能障碍可能类似青光性损害但很可能独立于眼内压升高而发生的假设。因此，尽管数据凸显了IOP非依赖的关系，关于AD与青光眼之间特定重叠机制的阐释应谨慎对待并值得进一步研究。近期研究广泛探讨了AD中视野缺损的多因素性质，强调了视网膜Aβ积累与中枢神经系统改变的作用。尽管其他AD实验模型可能表现不同的眼内压特征，但数据表明在5xFAD模型中，潜在的Aβ相关视网膜病理在年轻及老年动物中均未伴随持续的IOP升高。在所有检查时间点，IOP均与WT对照组处于可比范围。这些发现提示AD模型中观察到的视神经与RGCs易损性可独立于IOP升高发生，并不构成青光眼性视神经病变的压力依赖性危险因素。淀粉样蛋白病理与其他眼部或全身应激源的潜在相互作用可能进一步调节神经退行性变，但此类机制超出本研究范围。
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