《Frontiers in Immunology》：Global research trends and emerging frontiers of intratumoral microbiota in cancer immunotherapy: a bibliometric and visualization analysis
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背景：瘤内微生物群（intratumoral microbiota）作为肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，在癌症免疫治疗中受到越来越多的关注。新出现的证据将瘤内微生物群与肿瘤免疫微环境（TIME）重塑、免疫细胞浸润及免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应异质性相
背景：瘤内微生物群（intratumoral microbiota）作为肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，在癌症免疫治疗中受到越来越多的关注。新出现的证据将瘤内微生物群与肿瘤免疫微环境（TIME）重塑、免疫细胞浸润及免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应异质性相联系。然而，该领域的整体研究格局、知识基础及热点演变尚未得到充分表征。本研究旨在通过文献计量学与可视化分析对该领域进行系统映射。
方法：检索截至2025年11月8日收录于Web of Science核心合集、Scopus及PubMed的出版物。经筛选、去重与数据标准化后，研究人员采用R、VOSviewer、CiteSpace及Scimago Graphica进行文献计量分析，考察发文趋势、合作网络、知识基础与关键词演变。
结果：共纳入245篇出版物，含141篇原创文章与104篇综述。自2017年首篇论文发表以来，该领域呈指数增长，2017至2024年复合年增长率（CAGR）达63.1%。中国发文量居首，美国次之；而美国在总被引频次与国际合著中占据更中心地位。《Frontiers in Immunology》为最高产期刊，《Science》《Cell》《Nature》构成主要共被引知识基础，分别获1172、729及670次共引。关键词分析显示“intratumoral microbiota”出现频次最高（90次），聚类质量优异（模块化Q=0.6963；轮廓值S=0.9351）。研究热点已从早期肠道微生物群、CD8+ T细胞及免疫机制探索，转向免疫治疗耐药、微生物生物标志物及微生物靶向干预，包括工程菌、细胞外囊泡与粪菌移植。
结论：癌症免疫治疗中瘤内微生物群研究已迅速发展为一个独特的跨学科领域。当前热点正从机制探索转向疗效预测与转化干预。未来研究应优先推进标准化检测、空间与多组学验证及多中心前瞻性评估，以支持基于微生物群的生物标志物及治疗策略的临床转化。
1 引言
瘤内微生物群（intratumoral microbiota）近年作为肿瘤微环境（TME）的重要组分受到广泛关注。长期以来受微生物检测技术限制，肿瘤组织曾被广泛认为无菌。随着高通量测序、空间组学及多重成像技术进步，大量证据显示多种实体瘤中存在具代谢活性的细菌群落，主要定位于肿瘤细胞及间质区，并呈现肿瘤类型特异性组成模式。既往研究将瘤内微生物群与TIME重塑相关联，包括免疫细胞浸润、功能及抗肿瘤免疫反应改变。不同于主要通过系统性免疫调节发挥影响的肠道微生物群，瘤内微生物群直接栖居于肿瘤局部生态位，因而更可能塑造肿瘤类型特异的免疫抑制状态、局部炎症反应及治疗结局异质性。故瘤内微生物群不应仅视为微生物群-肿瘤研究框架的延伸，而是以肿瘤局部空间生态学及免疫调控为中心的新兴领域。
癌症免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）改善了多种实体瘤预后，但总体反应率有限，原发与获得性耐药常见。近年研究将瘤内微生物群与ICI反应差异相联系，可能涉及局部免疫生态系统、免疫检查点相关信号及效应T细胞状态。同时，瘤内微生物群研究已从早期描述存在及表型关联，走向深层机制、治疗反应预测及干预探索。
尽管增长迅速，该领域仍高度碎片化：研究横跨微生物学、免疫学、肿瘤学及转化医学，肿瘤类型、微生物分析层次及检测平台多样；现有综述多聚焦机制解读或特定微生物/肿瘤类型，缺乏系统量化领域轨迹、知识基础、国际合作与热点演变的分析。文献计量学作为数据驱动方法，可系统表征领域发展轨迹、知识结构及研究热点。为此，研究人员整合三大数据库文献，综合R、VOSviewer、CiteSpace及Scimago Graphica，分析发文趋势、国际合作、机构与作者网络、期刊共引及关键词共现与突现，以厘清领域全景、演进与热点，为基础研究、微生物生物标志物开发及精准癌症免疫治疗转化提供参考。
2 材料与方法
2.1 数据来源与检索策略
遵循PRISMA 2020指南，以Web of Science核心合集（WoSCC）、Scopus、PubMed为源，检索截止2025年11月8日。检索式围绕“intratumoral microbiota”与“cancer immunotherapy”，限标题、摘要及作者关键词字段，仅用英文文章与综述。
2.2 研究筛选与数据预处理
初检651条，纳入标准：（1）原创或综述；（2）英文；（3）聚焦瘤内微生物群与癌症免疫治疗关系，含ICIs、抗肿瘤免疫、反应/耐药及TIME重塑。排除：（1）非同行评议；（2）仅肠道微生物群；（3）重复；（4）缺失书目信息。双人筛查，分歧由第三人裁决。经DOI去重、匿名作者剔除、机构名合并标准化（如“intratumoral microbiome”统一为“intratumoral microbiota”），最终245篇进入分析。
2.3 文献计量分析与可视化
R包bibliometrix做基础分析，ggplot2绘图，nls()拟合指数增长。VOSviewer构国家/机构合作及期刊共引网。Scimago Graphica绘全球合作地图。CiteSpace作参考共引、关键词聚类及突现检测，LLR算标签，Q与S评聚类质，参数设2017–2025年切片、g-index(k=25)、Pathfinder剪枝。
3 结果
3.1 发文趋势
2017年首篇，2021后加速，2017–2024指数增长（CAGR 63.1%，p<0.0001），2024达峰；2025仅计至11月8日故偏低。领域处活跃增长未达平台。
3.2 国家/地区分析
中国152篇（62.04%）居产出首，美国52篇但总引3740、均引71.92居影响首。美、中以双边合作最强，美为全球网络中心。通讯作者国分析示中国MCP比仅7.5%，美法>23%，德日新无国际通讯合作，领域国际化但有整合空间。
3.3 机构分析
前十产文机构九在中国；德克萨斯大学MD安德森癌症中心（美国）发文7、总引2765、链接强度10居首。机构合作网呈多中心，中国集群（南京医大、中科院、浙大）与国际节点相联；时序覆叠示早期由魏茨曼及MD安德森引领，后期中国机构主导。
3.4 作者分析
前十作者中美中法斯洛伐克分布；Jennifer A. Wargo（美）引1275居首，Ji Lei（中）发文6居首。Price定律定核心作者123人，合作网松散，中国子群独立，斯洛伐克紧密，跨国由Wargo与Zitvogel维系；时序示早期欧美活跃，后期中国团队为主力。
3.5 期刊与共引期刊分析
《Frontiers in Immunology》发文17居首。共引前十均为高引刊，《Science》1172次居首，聚为三簇：基础免疫与微生物机制（Science/Nature/Cell等）、肠微生物与胃肠临床、癌症免疫与转化。双图叠加引文流集中于“分子、生物、免疫”区。
3.6 引文分析
高共引文献Nejman等2020 Science证肿瘤类型特异胞内菌为基石。突现最强为Pushalkar等2018 Cancer Discovery论胰腺瘤微生物促免疫抑制。多数突现仍属肠道微生物群，示领域知识系仍倚广谱框架。
3.7 关键词分析
“intratumoral microbiota”90次居首。聚九类（Q=0.6963, S=0.9351）：#0细菌疫苗载体、#1肠道微生物群、#2瘤内微生物群、#3微生物生物标志物、#4胞内菌、#5具核梭杆菌、#6细菌免疫治疗、#7治疗反应、#8微生物代谢物。时序示#1/#4早兴，#2居中，#3/#5/#7后显，#8新近。突现三阶段：2017–2018免疫机制（CD8+ T细胞等）；2019–2021分子表征与治疗优化（耐药、阻断疗法）；2022–2025转化导向（工程菌、细胞外囊泡、粪菌移植、微生物代谢物与生物标志物）。
4 讨论
4.1 整体研究发展趋势
2017起指数增，受ICI局限与技术进步驱动；从肠微生物系统调控扩至瘤内局部生态，三阶段演进：广关联→细机制→疗效预测与靶向干预。
4.2 全球研究格局与合作模式
中国产量大、美影响力与枢纽强；欧少量高引。机构作者网碎片，需跨国产学研标准与空间分析整合。
4.3 知识基础与学科结构
知识基奠于免疫与微生物学高影响刊；出版偏专科刊、共引靠基础刊。概念三转：肠微生物-系统免疫→瘤内生态→功能验证与转化。
4.4 研究热点：从微生物机制到生物标志物与干预
4.4.1 从肠微生物框架到瘤内生态
热点由全身向局部：微生物代谢物、抗原、胞内定位及EVs示空间功能取向成熟。
4.4.2 从免疫调节到ICI反应微生物生物标志物
瘤内微生物群联局部免疫状态与ICI异质，可作补充预测层，但须跨队列标准化验证。
4.4.3 从关联到微生物靶向干预
工程菌、BEVs、代谢物、FMT三策略兴；仍处临床前，需安全剂量与前瞻试验。
4.5 方法学挑战与空间多组学验证
低生物量污染控（RIDE框）、标准化流程及空间原位技（FISH/RNAscope/空转）为多组学连微生物分布与免疫耗竭机制之必需。
4.6 未来展望：临床转化分阶段框架
生物标志物由探联向前瞻模型；干预分I–III期评安全与获益；需阶联发现–技术–临床–干预验证。
4.7 局限性
文献少、库异、语限、自引未及时、元数据偏差及原研方法异质性，但不改主论。
5 结论
瘤内微生物群与癌症免疫治疗文献计量示其已成独特跨学科快扩领域；热点转向标志物与干预，但受低量检测标化缺、污染控弱及回顾设计限。未来须标准流程、空间多组学及前瞻试验推临床转化。
