《Frontiers in Immunology》：Sarcopenia and sepsis fuel a self-perpetuating cycle of immunometabolism decline
摘要：脓毒症和肌肉减少症是相互交织的临床挑战，其特点是深刻的免疫代谢失调。传统上被视为被动能量储备的骨骼肌，现被认识到是一种活跃的免疫代谢变阻器，可动态影响全身炎症和稳态。本综述综合了近期进展，重新定义了研究人员对危重症中肌肉的理解，超越了简单的分解代谢观点，涵盖了复杂的适应策略。本综述总结了近期进展，并讨论了脓毒性自身吞噬（septic autocannibalism），这是一个由代谢防御优先级驱动的肌肉蛋白水解过程，为免疫功能提供关键底物谷氨酰胺（glutamine），为肝脏糖异生提供丙氨酸（alanine）。最初是适应性的，但持续激活该反应会导致严重的肌肉萎缩和长期功能损伤。研究人员分析了这些疾病之间的双向关系，重点关注共同风险因素，如免疫衰老（immunosenescence）和肥胖。研究了关键分子通路，包括白细胞介素-6/Janus激酶/信号转导及转录激活因子（IL-6/JAK/STAT）和核因子κB（NF-κB）轴，特别强调了肌因子（myokines）（如IL-6、IL-15、胰岛素样生长因子1（IGF-1））的时间性释放如何决定其从适应性信号向慢性分解代谢驱动因子的转变。此外，研究人员讨论了以有氧糖酵解（aerobic glycolysis）和线粒体衰竭（mitochondrial failure）为特征的能量重编程如何破坏肌肉稳态。研究人员强调了体力活动通过释放抗炎肌因子和增强线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）作为免疫代谢健康的有力调节剂。为了推动该领域发展，研究人员提出了实验方向：单细胞空间转录组学（single-cell spatial transcriptomics）以绘制细胞互作图谱，线粒体移植（mitochondrial transplantation）以恢复能量能力，以及识别“肌肉弹性”（muscle resilience）生物标志物以进行早期干预。本综述强调了整合免疫代谢方法以改善危重症患者预后的迫切需求。
论文主体部分总结如下：
**1 Introduction**
骨骼肌减少症（sarcopenia）是一种进行性骨骼肌疾病，表现为肌力下降、肌肉质量减少和身体功能受损。它不仅是老龄化相关疾病，也见于年轻个体，且是住院患者全因死亡率的预测因子。骨骼肌具有免疫调节作用，因此肌肉减少症对脓毒症（sepsis）等炎症性疾病的影响日益受到关注。脓毒症患者若合并肌肉减少症，急性期和出院后死亡风险显著增加。反之，肌肉减少症也可由脓毒症等高代谢和炎症状态引发。脓毒症环境促进促炎因子释放、交感神经激活、营养摄入受限和体力活动减少，导致肌肉分解代谢增加和合成信号减弱，造成肌肉流失。这种深刻的代谢失调，特别是骨骼肌氨基酸的加速耗竭，被概念化为脓毒性自身吞噬（septic autocannibalism），这是一种旨在为严重感染期间的免疫功能和糖异生提供必需底物的关键宿主反应。脓毒症和肌肉减少症可相互影响，形成双向关系，根植于共同的生物学、可改变和环境风险因素。在细胞和分子层面，两种疾病均能创造加剧彼此效应的免疫代谢背景。骨骼肌来源的分子（如肌因子（myokines）和热休克蛋白（HSPs））的免疫调节作用，突出了肌肉组织整合入全身免疫反应的关键性。脓毒症的高代谢状态影响能量代谢途径，导致能量效率低下、线粒体衰竭（mitochondrial failure）、氧化应激和能量供应动员，进一步阻碍肌肉再生，形成有害反馈循环。近期概念进展将脓毒症-肌肉减少症轴从骨骼肌仅作为被动分解代谢靶点的模型，重塑为动态免疫代谢回路中的活跃节点。本综述提出，肌肉减少症与脓毒症的相互作用可概念化为一种统一的免疫代谢综合征，由骨骼肌与免疫系统之间的相互反馈驱动。
**1.1 Scope and literature search**
本综述为叙述性综述，旨在总结关于肌肉减少症、脓毒症与免疫代谢功能障碍之间相互作用的最新知识。通过检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库（2026年1月至3月），结合相关术语进行文献筛选。重点纳入近10年内的研究，以捕捉免疫代谢和骨骼肌生物学领域的进展，同时纳入早期里程碑式研究。优先选择直接涉及肌肉减少症、脓毒症、骨骼肌功能、炎症和代谢调节之间关系的原始人体研究、系统综述、荟萃分析和机制性临床前研究。由于为叙述性综述，文章选择基于科学相关性和概念贡献，而非预定义的系统综述方案，这是固有的局限性。
**2 Shared risk factors for sarcopenia and sepsis: behavioral and disease-related factors**
识别和及时处理脓毒症与肌肉减少症的共同风险因素日益重要。共同的生物学危险因素可能会在临床发病前数年积累。这些慢性过程——包括炎症老化（inflammaging）、慢性低度炎症（CLGI）、肥胖、衰弱和基线肌肉减少症——被视为预先存在的宿主易感性，增加严重感染风险并导致更差的脓毒症结局和恢复受损。脓毒症与肌肉减少症的第一个联系源于潜在共同因素，包括生活方式和疾病相关因素，如高龄、体力活动不足、慢性疾病、营养不良、吸烟和肥胖。这些风险因素相互关联，可形成恶性循环。
**2.1 Chronic low-grade inflammation**
慢性低度炎症（CLGI）是决定脓毒症和肌肉减少症易感性和严重程度的关键预先存在条件。CLGI是衰老、肥胖、慢性疾病与感染免疫反应之间的交叉点，可诱导或由这些条件诱导，形成正反馈循环。CLGI与肌肉萎缩和骨骼肌-脑交互作用受损相关，通过胰岛素抵抗导致线粒体功能障碍。肌肉-免疫系统连接是双向的：CLGI通过炎症通路诱导肌肉分解代谢，导致肌因子信号不足、膜结合因子向促炎表型转变以及免疫细胞再生能力受损。这种免疫功能的破坏又维持了CLGI。此外，CLGI可能阻碍蛋白质摄入对蛋白质合成的刺激作用及其对蛋白水解的抑制作用。
**2.2 Physical inactivity**
体力活动不足是重要的风险因素，久坐行为与肌肉减少症风险增加相关。反之，肌肉减少症导致活动能力下降和体力活动减少，增加感染和脓毒症风险，进一步加剧肌肉萎缩和功能丧失。定期运动是预防和治疗肌肉减少症的关键干预措施，可改善骨骼肌代谢和功能。体力活动不足可能加剧营养不良，恶化患者功能状态。体力活动是维持老年患者免疫功能的关键因素，可增加初始T细胞数量、改善中性粒细胞功能和增强自然杀伤细胞（NK-cell）细胞毒性，从而改善疫苗反应并减少CLGI。运动可能保护免疫和肌肉功能免受衰老的不良影响。此外，肌肉减少症还会损害呼吸肌，即“呼吸性肌肉减少症”（respiratory sarcopenia），导致呼吸能力下降、体力活动减少和疲劳加重，加速肌肉萎缩。呼吸肌力量减弱削弱气道清除和分泌物处理能力，促进病原体滞留，增加感染风险，如肺炎。由于呼吸道是脓毒症常见来源，呼吸性肌肉减少症提供了一条机械性途径，使预先存在的肌肉储备减少促进病原体进入，增加脓毒症风险。
**2.3 Aging**
衰老常伴随体成分变化，向肌肉减少和脂肪增加转变。衰老是脓毒症和肌肉减少症的风险因素。老年患者的免疫衰老（immunosenescence）涉及细胞免疫和体液免疫功能受损，导致对感染的反应不良，增加疾病严重程度和死亡率。骨骼肌中衰老细胞积累并呈现衰老相关分泌表型（SASP），过度表达促炎介质如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ），促进促炎环境。与衰老相关的炎症称为炎症老化（inflammaging）。C反应蛋白（CRP）水平升高与年龄相关的肌肉减少症相关。衰老过程与CLGI、肠道微生物改变、营养不良、炎症加重和感染易感性增加相关，促进肌肉减少症和脓毒症的病理生理过程。衰老还伴随活性氧（ROS）产生增加和激素分泌失衡，合成激素减少导致肌肉生长和维护受损。
**2.4 Visceral obesity**
内脏肥胖表现为腹腔内脂肪组织过度堆积，与肌肉减少症和脓毒症等代谢和炎症性疾病的恶化结局密切相关。肌肉减少症、脓毒症和内脏肥胖可能是相互关联的疾病，独立加重彼此风险并协同产生健康威胁。脓毒症期间，脂肪组织经历功能性重编程，从被动能量储存库转变为活跃的免疫代谢中枢，这种功能转变可能由代谢防御优先级驱动，优先动员脂肪以节省骨骼肌蛋白。肌肉减少症与瘦素抵抗和高瘦素血症相关，导致胰岛素抵抗，并降低能量消耗，促进体重增加。另一方面，肌内脂肪浸润增加可能引发代谢性炎症（metaflammation），一种由营养过剩引起的慢性炎症，诱导促炎细胞因子和脂肪因子分泌，导致肥胖相关胰岛素抵抗和肌肉萎缩。过量的游离脂肪酸（FFAs）诱导线粒体功能障碍，破坏β-氧化，增强ROS产生，导致自噬失调、肌肉细胞凋亡、脂毒性和肌因子释放受损。在脓毒症中，肥胖的作用存在争议，即“肥胖悖论”（obesity paradox），但需谨慎解释，因为部分保护作用可能反映了保留的骨骼肌和代谢储备，而非肥胖本身。肥胖与复发性、院内和继发性感染风险增加相关，是COVID-19和流感中脓毒症的重要风险因素。过量的脂肪组织导致高瘦素水平（促炎）和低脂联素水平（抗炎）的慢性失衡，促进巨噬细胞产生高水平的IL-6和TNF-α，可能触发和加剧脓毒症中的炎症细胞因子风暴。预先存在的肌肉减少性肥胖（sarcopenic obesity）在免疫代谢应激中具有有害作用，因为骨骼肌减少和内脏脂肪增加的协同效应可能放大对慢性炎症、脂肪因子和肌因子失调以及代谢变化的影响。
**2.5 Controversies in the sepsis-sarcopenia relationship**
尽管证据支持双向关系，但脓毒症-肌肉减少症轴的某些方面仍存在争议。首先，脓毒症中的“肥胖悖论”挑战了脂肪组织均匀恶化结局的传统观点，提示代谢储备可能提供情境依赖性益处。其次，肌肉减少症中的线粒体功能障碍被争论为肌肉流失的主要驱动因素或对能量需求降低的适应性反应。第三，白细胞介素-6（IL-6）的作用具有矛盾性，既作为慢性疾病中的促炎介质，又作为运动环境中的再生性肌因子。这些矛盾强调了需进行时间分辨和组织特异性分析，以区分适应性反应与适应不良性反应。
**3 Beyond movement: immunological mechanisms underlying the sepsis-sarcopenia connection**
骨骼肌因免疫调节特性而日益受到关注，其调节机制包括分泌热休克蛋白（HSPs）、肌因子和其他信号分子，以及细胞间相互作用。
**3.1 Heat shock proteins: the immuno-metabolic regulation of skeletal muscle in sarcopenia and sepsis**
热休克蛋白（HSPs）是维持细胞稳态和保护细胞免受应激（包括氧化应激、炎症和感染）的分子伴侣，支持肌源性细胞增殖、胰岛素敏感性和细胞蛋白质稳态。在肌肉消耗性疾病如脓毒症和肌肉减少症中，HSPs在骨骼肌中的表达下调。Hsp72在组织损伤后释放到细胞外微环境，具有应激适应功能和促肌源性作用，可与免疫细胞受体相互作用调节早期炎症反应，并是肌肉纤维再生和恢复所必需的。Hsp72过表达可维持特定力量、减少氧化损伤标志物、正常化抗氧化酶水平，并通过阻断核因子κB（NF-κB）和叉头盒O3（FOXO3a）转录活性、维持骨骼肌干细胞（MuSC）池，下调泛素连接酶atrogin-1和MuRF1，预防肌肉纤维萎缩。小HSPs如Hsp27和αB-晶状体蛋白参与肌管发育和骨骼肌分化，保护肌细胞免受机械和氧化应激，限制NF-κB驱动的atrogin-1/MuRF1表达和纤维萎缩。Hsp90在骨骼肌发育中发挥促肌源性作用，其抑制导致肌源性标志物（如MyoD、肌细胞生成素、AKT1、BCL-2）表达下降，肌管形成受损。Hsp10有助于维持线粒体功能，防止异常ROS产生，减少氧化蛋白积累。每种HSP具有独特机制，共同驱动肌肉生长和修复，与脓毒症和肌肉减少症相关，并具有潜在治疗价值。
**3.2 Myokines: inflammation and muscle wasting**
骨骼肌被视为内分泌器官，产生和释放可溶性因子，称为肌因子（myokines），发挥自分泌、旁分泌和内分泌效应。肌因子包括IL-6、TNF-α、IL-7、IL-15、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、IL-1β、调节活化正常T细胞表达和分泌因子（RANTES/CCL5）和鸢尾素（irisin）等。IL-6具有复杂的生物学作用，可产生促炎和抗炎效应，促进肌肉合成和分解代谢，取决于靶结构、环境和释放模式。在感染或组织损伤时，IL-6由免疫细胞分泌，促进T细胞招募和扩增、B细胞抗体产生、抑制调节性T细胞（Treg）分化，并通过上调细胞黏附分子增强淋巴细胞运输。IL-6促进年龄相关CLGI，抑制肌肉合成和能量稳态，直接促进肌肉分解代谢。然而，运动后IL-6浓度显著升高，对卫星细胞功能和葡萄糖代谢有益，促进肌肉合成和恢复。这种差异反应可能由运动诱导的不同生物学环境解释。在肌肉减少症和脓毒症中，IL-6似乎发挥促炎作用，但单独作用不足以诱导肌肉质量损失，其分解代谢效应依赖于慢性暴露和与其他因子（如TNF-α）的协同作用。TNF-α是肌肉减少症肌肉中蛋白水解通路的主要驱动因子，也是脓毒症中关键的促炎介质，其循环水平升高与脓毒症诊断和死亡风险增加相关。骨骼肌纤维和肌源性细胞表达和分泌TNF-α，以自分泌/旁分泌模式调节肌肉细胞增殖、分化和融合。肌肉产生的TNF-α可驱动局部炎症和肌肉萎缩，通过NF-κB激活蛋白水解，破坏MyoD，抑制卫星细胞分化，激活NF-κB/TRAF6-泛素-蛋白酶体轴，上调Atrogin-1和MuRF1，促进肌球蛋白降解和纤维萎缩。在脓毒症中，高TNF-α水平通过NF-κB/ROS/泛素-蛋白酶体机制和直接导致肌丝功能障碍，驱动急性肌肉萎缩和无力。TNF-α还激活凋亡和caspase-8/3/GSDME介导的焦亡，导致肌纤维丢失。IL-7是最近分类的肌因子，由骨骼肌细胞表达和分泌，在未成熟淋巴细胞发育和维持以及胸腺功能中发挥重要作用，具有抗凋亡特性，促进CD4
+和CD8
+T细胞增殖和功能，改善脓毒症动物模型存活率。低水平IL-7与脓毒症和脓毒性休克患者死亡风险增加相关，也是年龄相关肌肉丢失的标志物。IL-15对免疫系统发育和维持至关重要，调节NK细胞增殖、活化和分布，调节CD8 T细胞稳态，增强中性粒细胞迁移和吞噬，促进B细胞增殖和幼稚T细胞存活。IL-15刺激肌生成，对脂肪组织具有分解代谢效应，并通过调节纤维-脂肪生成祖细胞（FAP）促进肌肉再生。IL-15血清水平在衰老、肥胖、脓毒症和肌肉减少症中下降，因此IL-15信号受损可能参与这些疾病的相互依存。肌因子也是连接骨骼肌与年龄依赖性免疫功能丧失的中枢介质。IL-7和IL-15水平随年龄下降，但运动可有效对抗这种下降。5′-AMP活化蛋白激酶（AMPK）对运动诱导的IL-15产生至关重要，AMPK活性随年龄下降，为老年肌肉中IL-15信号受损提供了潜在分子机制。IGF-1是众所周知的合成代谢生长因子，通过抑制蛋白水解、加速卫星细胞增殖和分化，以及激活AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路刺激蛋白质合成，促进肌肉肥大。IGF-1分泌对炎症刺激非常敏感，在脓毒症和肌肉减少症等炎症和萎缩条件下功能受抑制。危重症患者中，血浆IGF-1浓度在急性或慢性炎症状态下降低，与脓毒症严重程度呈负相关。局部IGF-1给药可预防脓毒症诱导的骨骼肌萎缩。在肌肉减少症中，IGF-1信号受抑制在抑制骨骼肌蛋白质合成中起关键作用，蛋白水解通路的激活导致IGF-1分泌减少和合成代谢效应减弱。IL-1β是一种核心促炎肌因子，与衰弱、体重减轻和肌肉萎缩相关。骨骼肌可通过NLRP3通路独立于免疫细胞产生和响应IL-1β。在老年人和动物模型中，肌肉减少症肌肉表现出NLRP3、caspase-1、IL-1β和IL-6上调，表明局部炎症小体激活和炎症变性。脓毒症上调肌细胞中IL-1β信号，增加IL-6、MuRF1和atrogin-1表达，导致肌管萎缩。NLRP3抑制和敲除可减弱IL-1β产生和肌肉萎缩，保护骨骼肌并改善功能。肌肉NLRP3激活是脓毒症和肌肉减少症之间的共同通路，老年肌肉减少症肌肉中预先激活的NLRP3/IL-1β可能使脓毒症期间IL-1β激增时更易受损，加重ICU获得性无力。CCL5（RANTES）是一种趋化因子，对炎症启动和维持至关重要。骨骼肌表达和分泌CCL5，直接作用于肌肉诱导肌纤维的肌肉减少症样表型。CCL5过表达减少小鼠肌肉质量、力量、纤维直径和肌节蛋白水平。CCL5增加氧化应激并激活泛素-蛋白酶体系统（UPS），上调MuRF1和atrogin-1，驱动肌球蛋白降解和纤维萎缩。运动和热应激均能降低肌肉中CCL5的表达/分泌。鸢尾素（irisin）是一种来自纤连蛋白III型结构域包含蛋白5（FNDC5）的产热脂肪肌因子，在炎症状态中发挥保护性抗炎作用。它可促进白色脂肪转化为棕色脂肪、促进自噬、抑制炎症细胞迁移和浸润、减轻内皮屏障功能障碍和微血管渗漏、预防炎症小体形成，从而减少炎症并增强细胞活力。鸢尾素可作为危重症患者脓毒症诊断和预后生物标志物，其水平与严重程度评分、代谢和炎症标志物以及不良结局呈负相关。鸢尾素通过促进骨骼肌肥大、挽救去神经支配诱导的肌肉萎缩、减少蛋白质降解、组织纤维化和坏死，以及增强肌膜稳定性，有助于预防肌肉减少症。FNDC5/鸢尾素敲除小鼠表现出加速的肌肉质量和力量丧失，而重组鸢尾素给药可缓解衰老小鼠的肌肉减少症和代谢紊乱。
**3.3 From cellular quality control to systemic failure: how dysregulation of proteolytic pathways drives sarcopenia-sepsis pathological crosstalk**
泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬是维持细胞稳态的两个主要细胞内降解途径。UPS通过多聚泛素化后蛋白酶体降解短寿命或错误折叠蛋白；自噬靶向长寿命蛋白、聚集体、功能失调的细胞器或病原体进行溶酶体降解。这两个系统紧密调控且相互连接，形成单一蛋白水解网络，具有相互补偿机制。在肌肉减少症肌肉中，CLGI、氧化应激、激素变化和体力活动不足导致通过Atrogin-1/MuRF-1 E3连接酶持续但轻度激活UPS，以清除受损蛋白/细胞器。基线自噬通常不足或失调，导致对UPS的更大依赖和夸张的、长期的肌肉萎缩。过度UPS激活导致分子伴侣下降和蛋白质稳态受损，促进错误折叠/聚集蛋白积累、受损细胞器、氧化应激和通过抑制MyoD和肌细胞生成素转录活性及耗竭MuSC池损害再生，导致进行性纤维萎缩和无力。脓毒症同时激活自噬和UPS，其协调作用最初确保有效清除受损蛋白和细胞器，这对分解代谢状态下骨骼肌完整性至关重要。UPS往往是脓毒症诱导蛋白水解的最终共同通路，如NF-κB/FoxO诱导的E3连接酶Atrogin-1/MAFbx和MuRF1上调，泛素化肌原纤维和代谢蛋白进行蛋白酶体降解。自噬在脓毒症期间在骨骼肌中快速诱导，主要由AKT-mTOR抑制和AMPK激活驱动。功能上，肌肉自噬具有保护性而非纯粹分解代谢作用，有助于清除功能失调的线粒体和蛋白质聚集体。然而，脓毒症期间这些通路的失调不仅加剧肌肉萎缩，还通过代谢、炎症和信号介质影响骨骼肌与其他器官的通信。自噬丧失在脓毒症中驱动更强的UPS激活和更严重的萎缩，表明两个系统之间的补偿性串扰。这些系统在骨骼肌内的慢性过度激活，常见于长期脓毒症，可能通过免疫细胞功能改变和自噬流缺陷驱动病理性的肌肉萎缩，加剧危重症患者的多器官衰竭。这个过程称为“脓毒性自身吞噬”，虽对长期肌肉完整性有害，但被理解为一种代谢防御优先级，确保急性应激期间关键免疫和全身功能所需氨基酸的可用性。UPS和自噬也是肌肉减少症和脓毒症相互作用的关键通路，预先存在的肌肉减少症意味着基线慢性、低度UPS过度活跃，脓毒症叠加更尖锐、更急性的分解代谢激增，驱动夸张的Atrogin-1/MuRF1和蛋白酶体激活及更严重的肌肉丢失。此外，慢性UPS过度激活抑制肌肉减少症中骨骼肌的基线自噬，从而破坏其在脓毒症中的保护作用，导致肌肉质量、数量和功能丧失。
**4 Metabolic signatures of sepsis and sarcopenia: mitochondrial disruption as a central metabolic signature in systemic inflammation and muscle loss**
脓毒症和肌肉减少症共享一个趋同的代谢基础，线粒体功能障碍作为中枢节点，解释每种疾病如何加剧另一种。这种功能障碍触发骨骼肌中的蛋白水解通路，驱动萎缩，同时损害免疫反应。此外，线粒体衰竭与全身炎症之间的相互作用导致能量底物（脂质和氨基酸）的动员紊乱。在脓毒症急性期，人体能量代谢经历根本性重编程，表现为糖酵解上调和氧化磷酸化（OXPHOS）下调。这种转变虽满足活化免疫细胞的即时能量需求，但能量效率低下，导致细胞内ATP/ADP比值显著降低。随着炎症反应进展，这种“适应性”转变常转变为线粒体衰竭。对于肌肉减少症患者，这场急性危机影响已受损的系统。肌肉减少症肌肉表现出预先存在的年龄相关线粒体衰退，特征为OXPHOS相关基因（如ERRα和PGC-1α）和NAD
+生物合成下调。功能性证据显示线粒体效率低下，表现为每收缩的ATP成本更高。线粒体效率低下可能代表对萎缩肌肉中能量需求降低的适应性反应，即“缺陷与适应”理论，是未来研究的关键领域。运动是已验证的干预措施，但机制尚不完全清楚。
**4.1 Mitochondrial quality control disruption in sepsis and sarcopenia**
线粒体质量控制（MQC）包括线粒体动力学（融合和分裂）、线粒体自噬和生物发生，在脓毒症和肌肉减少症中均被破坏。MQC对于维持生理稳态、确保高效能量生产和底物动员，以及通过隔离钙离子和防止ROS、线粒体DNA（mtDNA）和其他损伤相关分子模式（DAMPs）的胞质泄漏提供缓冲能力至关重要。
**4.1.1 Impairment of fusion and fission in sarcopenia and sepsis: from gradual decay to acute crisis**
线粒体动力学由融合（由MFN1/2和OPA1介导）和分裂（由DRP1和FIS1调控）的平衡调控。在衰老和肌肉减少症中，线粒体动力学转向功能失调的平衡。MFN2水平是肌肉质量的主要决定因素，其缺失可诱导肌肉减少症表型，过表达则引起轻度肥大。DRP1存在“金发姑娘效应”，过表达和敲低均导致萎缩和线粒体功能障碍。衰老/肌肉减少症中分裂蛋白DRP1、Fis1等减少，导致线粒体自噬受损和功能失调线粒体积累。脓毒症（如CLP、内毒素血症）触发急性分裂优势状态，导致严重线粒体碎片化，特征为融合蛋白下调（MFN2、OPA1）和分裂标志物上调（DRP1、FIS1）在骨骼肌和多器官中。S100A8/A9-RAGE–Drp1信号通路是脓毒症炎症与肌肉丢失之间的关键机制桥梁，在CLP模型中驱动Drp1磷酸化、线粒体碎片化、ATP丢失和肌肉萎缩，Mdivi-1可缓解。
**4.1.2 Mitophagy and biogenesis in sarcopenia and sepsis**
生理条件下，线粒体健康由平衡的周转循环维持：线粒体自噬选择性清除分裂分离的受损片段，生物发生补充线粒体池以维持代谢能力。在脓毒症和肌肉减少症中，这个稳态循环崩溃，导致异常线粒体积累，加剧氧化应激和肌肉萎缩。线粒体自噬主要通过PINK1/Parkin通路（泛素依赖性）或受体介导通路（BNIP3/NIX、FUNDC1、Bcl2-L-13）进行。生物发生由转录共激活因子PGC-1α协调，激活NRF1/2增加TFAM表达，驱动mtDNA复制和转录。AMPK作为能量传感器，同时刺激PGC-1α介导的生物发生和ULK1介导的线粒体自噬。在脓毒症中，线粒体自噬受损，NLRP3炎症小体激活上调caspase切割Parkin并降解PINK1，导致受损线粒体积累。TLR4信号抑制AMPK激活，SIRT1活性受NAD
+耗竭抑制。受体介导的线粒体自噬也受损，FUNDC1、BCL2L13、FKBP8和PHB2转录下调。生物发生也在脓毒症中受损，促炎因子（如TNFα）下调PGC-1α表达，减少TFAM易位。在肌肉减少症患者中，类似缺陷存在，如COPD相关肌肉减少症中Parkin介导的线粒体自噬减少，衰老骨骼肌中BNIP3轴通常增加作为保护反应，但缺陷与NLRP3介导的炎症和萎缩相关。生物发生显著受影响，老年肌肉减少症患者表现出PGC-1α/ERRα信号、OXPHOS和蛋白质稳态基因的下调。运动可通过激活AMPK/SIRT1-PGC-1α通路恢复稳态。
**4.1.3 Mitochondrial calcium buffering dysfunction as a driver of inflammatory proteolytic signaling**
钙信号中断是连接线粒体功能障碍与组织损伤的另一个关键节点。在静息肌肉中，线粒体通过线粒体钙单向转运蛋白作为动态钙缓冲器，防止胞质钙超载。在脓毒症和肌肉减少症等高代谢应激模型中，线粒体功能障碍结合低ATP/AMP比限制能量依赖性钙摄取，破坏细胞内钙稳态。过量的胞质钙可激活NLRP3炎症小体和胞质酶（如蛋白酶calpain、磷脂酶和核酸内切酶），触发细胞和核损伤，加剧肌肉减少症并损害其他组织。增加的ROS和炎性细胞因子也影响各种钙通道及钙泵表达。线粒体功能障碍不仅是全身炎症的后果，也是炎症性蛋白水解通路的主要驱动因素，如NLRP3炎症小体和NF-κB与线粒体完整性紧密耦合。mtDNA和ROS的胞质释放作为NLRP3炎症小体激活的强效内源性刺激，同时促炎环境（TNFα、IL-6、IL-1β）供养NF-κB-Atrogin-1/MuRF1蛋白水解轴。这导致线粒体从应激弹性能量生产者转变为炎症应激源和蛋白水解触发器，形成自我延续的恶性循环。
**4.2 Disorganized energy mobilization: the amino acid and lipid shifts**
线粒体危机（OXPHOS减少和高AMP/ATP比）激活AMPK，诱导分解代谢生存程序。AMPK作为细胞能量传感器，促进分解代谢并抑制合成代谢以维持ATP生产。在脓毒症中，AMPK的失调和分解代谢通路的过度激活可能耗竭能量储备，模拟失败的“饥饿状态反应”。因此，脓毒症中存在能量源分子的紊乱动员，包括蛋白质分解和甘油三酯动员，产生糖异生底物如氨基酸、甘油和FFAs。脓毒症诱导的肌肉丢失以结构蛋白（特别是肌球蛋白重链）过度降解为特征，主要导致II型纤维萎缩。尽管蛋白质分解增加可产生游离氨基酸，但肌肉质量进行性下降最终可能减少氨基酸血症。脓毒症和肌肉减少症患者表现出氨基酸代谢受损，关键氨基酸（包括支链氨基酸（BCAAs；亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）和谷氨酰胺）储备逐渐减少。社区研究表明BCAAs与肌肉质量和握力正相关，高缬氨酸浓度与肌肉减少症风险降低相关。BCAAs通过激活mTOR信号促进蛋白质合成、减少蛋白质分解，但肌肉中BCAAs过度积累导致持续mTOR激活，损害胰岛素敏感性、抑制自噬、破坏线粒体功能，导致过度肌肉萎缩。肌肉减少症患者肌肉内BCAAs积累而血浆浓度降低，损害维持肌肉质量的能力。BCAAs还具有免疫调节作用，通过mTORC1和JAK/STAT通路促进免疫细胞生长、分化和细胞因子产生，并通过调节NLRP3炎症小体活性防止IL-1β和IL-18过度释放。谷氨酰胺是血浆中最丰富的氨基酸，调节蛋白质合成和骨骼肌质量，其缺乏时BCAAs的合成代谢诱导作用受损。术前肌肉减少症患者血浆谷氨酰胺浓度较低，是术后脓毒症的独立风险因素。谷氨酰胺是关键的免疫营养素，影响能量代谢、炎症和氧化应激，其代谢产物α-酮戊二酸可诱导M2巨噬细胞极化。在脓毒症-肌肉减少症患者中，高分解代谢状态刺激脂肪细胞中脂肪酸动员，炎症刺激也通过IRE1激酶激活诱导脂肪分解。脂质氧化机制受损（如PPAR-α功能障碍）增加循环FFAs，可能超过能量需求或线粒体代谢能力，过量FFAs可重新酯化为甘油三酯，在肝脏和肌肉中积累，导致组织损伤并恶化肌肉减少症。FFAs竞争白蛋白结合位点，白蛋白在全身炎症中下降，导致FFAs饱和白蛋白，与不良结局相关。白蛋白结合能力降低可置换白蛋白结合的氨基酸，增加其游离形式。色氨酸是芳香族氨基酸，其代谢与炎症和肌肉丢失相关。游离色氨酸主要通过色氨酸-犬尿氨酸通路（KP）代谢，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO-1）可被IL-6激活，促进肌肉纤维降解。犬尿氨酸可刺激氧化应激和脂质过氧化，减少肌肉纤维大小和力量。IDO-1活性增加与脓毒症患者肌肉减少症和死亡率增加相关。肌肉减少症患者显示犬尿氨酸水平升高和犬尿氨酸/色氨酸比值增加。体力活动有益地调节KP。全身炎症可提高色氨酸的游离分数，但整体可用性取决于多种代谢途径的平衡。游离色氨酸与BCAAs竞争通过血脑屏障（BBB），增强中枢5-羟色胺（5-HT）合成，认为与中枢疲劳相关。血氨是脓毒症和肌肉减少症之间的另一个关键联系，与神经毒性、中枢疲劳和脑病相关。脓毒症诱导肝功能障碍，降低氨转化为尿素的能力，导致高氨血症。肌肉减少症可加剧此情况，因为骨骼肌通过谷氨酰胺合成酶作为氨缓冲的次要部位。脓毒症诱导的高氨血症可通过激活肌肉生长抑制素（myostatin）抑制蛋白质合成和肌肉合成代谢，破坏BCAAs的肌肉内积累，导致异常mTOR信号和胰岛素抵抗。脂质代谢方面，脂质氧化功能障碍在脓毒症进展中起重要作用，脂质动员变化与氨基酸代谢同时发生，导致脂毒性和肌脂肪变性（myosteatosis）。脂质参与基本的免疫代谢变化，包括胰岛素抵抗和神经毒性，如神经酰胺合成增加导致胰岛素抵抗，脂毒性损害肝脏和肌肉葡萄糖调节并导致肌肉损伤。肌肉减少症也可驱动胰岛素抵抗，导致免疫反应受损。总之，能量代谢受损是脓毒症和肌肉减少症患者许多代谢后果的基础。运动通过促进线粒体生物发生和肌肉生长、诱导肌因子产生，对改善代谢健康至关重要。此外，氨基酸通量的广泛重编程是脓毒症和肌肉减少症中免疫代谢衰退的关键但常被忽视的贡献者。脓毒症中骨骼肌快速蛋白水解，释放大量氨基酸（尤其是谷氨酰胺和丙氨酸）进入循环，这是一种协调但最终适应不良的尝试，为免疫功能和糖异生提供必需底物。谷氨酰胺支持淋巴细胞增殖、巨噬细胞功能和谷胱甘肽合成，丙氨酸是肝脏糖异生的关键底物。然而，持续氨基酸外流导致严重肌肉萎缩，造成长期功能损害和死亡率增加。
**5 Future research avenues**
几个关键机制空白限制了因果性理解。核心未解决问题是骨骼肌来源的信号是否是脓毒症中全身免疫失调的必要驱动因素，还是仅仅是允许性因素。需要诱导性、肌肉特异性功能获得和丧失模型，结合单细胞免疫组分分析，以确定肌肉来源信号是否重编程免疫细胞表型或主要调整反应幅度。预先存在的肌肉减少症是否启动炎症小体激活并重塑炎症设定点仍未解决。需要纵向模型将衰老、废用或疾病诱导的肌肉减少症与后续脓毒症挑战相结合，以确定NLRP3激活是简单放大还是根本性重编程。另一个未解问题是恢复线粒体
