长效药物共晶的制备与评估

《International Journal of Pharmaceutics》：Formulation and assessment of long-acting pharmaceutical co-formulated crystals

　　

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  晶体生成受溶剂/反溶剂结晶参数的控制。
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  结晶技术可用于将化学性质不同的药物如姜黄素和胡椒碱共制为晶体。
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  晶体制剂可能改变由溶解度决定的药物释放速度。
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  共晶制剂可能会影响胡椒碱的释放，但对姜黄素的影响不大。

引言

许多小分子药物的治疗效果受限并非因为其与靶标的亲和力不足，而是因为溶解度低、非特异性结合以及快速代谢清除等因素导致生物利用度不佳（Wu等人，2024年）。这些障碍常常阻碍药物在体内的充分暴露，从而影响其临床疗效。为克服这些难题，需要通过特殊制剂来延长药物释放时间、实现精准递送，或降低药物清除速率（Wu等人，2024年；Owen和Rannard，2016年）。药物结晶是一种有效的制剂策略，因为稳定的药物分子间键合使得晶体比无定形物质更难溶解（Kuminek等人，2016年）。此外，通过控制晶体颗粒大小还可以进一步调节溶解速率——较小的晶体具有更大的表面积与体积比，从而提高溶解度和释放速度（Owen和Rannard，2016年；Farah等人，2019年；Lai等人，2021年）。通过与结构相似的物质共结晶，还可以提高疏水化合物的溶解度，这类共结晶物中通常包含亲水性物质（Kuminek等人，2016年）。另外，联合使用多种药物还能通过协同作用增强生物相容性，这些药物可以竞争性地结合血浆蛋白上的常见非靶点，同时减缓药物的代谢过程（Dubey等人，2017年；Shoba等人，1998年；Patil等人，2016年）。尽管这些策略已经较为成熟，但要将性质不同但具有协同作用的药物进行共制粒和结晶却面临挑战，因为需要满足特定的条件才能实现。

溶剂/反溶剂结晶是一种灵活的方法，适用于多种化学性质不同的药物。该方法首先将药物完全溶解在溶剂中，然后再缓慢加入与该药物不溶但可与溶剂混溶的反溶剂，从而使药物以有序的分子结构重新结晶（Farah等人，2019年）。由于该方法操作简单，且可供选择的溶剂和反溶剂组合种类繁多，因此被广泛用于不同药物的共结晶制备（Wang等人，2013年；Chun等人，2013年；Jia等人，2022年）。不过，溶剂/反溶剂结晶过程中存在多种参数，这些参数可能会影响晶体的生成，其具体影响机制仍需进一步研究。此外，共制粒后形成的药物晶体形态对药物释放速率的影响也需深入探讨。

在本研究中，我们研究了溶剂/反溶剂结晶这一简单且多功能的方法，用于制备单一药物晶体以及共结晶制剂。同时，我们旨在分析不同结晶参数对晶体形态和药物释放的影响，这些参数包括药物浓度、药物比例以及溶剂与反溶剂的比例。由于姜黄素和胡椒碱具有已得到充分研究的药理协同作用，因此被选为模型体系。姜黄素是一种从姜黄中提取的多酚类抗炎物质，具有广泛的抗纤维化及抗癌治疗潜力，但由于其溶解度和生物利用度极低，限制了其在临床上的应用（Farah等人，2019年；Shoba等人，1998年；Liu等人，2016年）。胡椒碱则是黑胡椒中的一种天然生物碱，属于典型的生物增强剂，它可以通过竞争性结合抑制姜黄素的代谢，从而显著提高其在体内的暴露水平（Dubey等人，2017年；Wang等人，2021年）。此外，胡椒碱本身也具有抗炎和保护肝脏的作用（Shoba等人，1998年；Bonepally等人，2008年）。事实上，先前的研究已经表明，在临床和实验动物模型中，只需给予相当于姜黄素剂量1%的胡椒碱，就能使姜黄素的生物利用度提升高达2000%（Shoba等人，1998年）。我们利用溶剂/反溶剂结晶法制备了姜黄素-胡椒碱单一晶体及共结晶制剂，进而研究了制剂类型对溶解度驱动型释放（体外加速释放）以及生物介导型药代动力学过程（体内释放）的影响。研究结果表明，溶剂/反溶剂结晶法确实能够用于制备单一药物晶体和共结晶晶体。晶体结构会对体外释放速率产生一定影响，而体内释放速率则主要取决于所使用的特定药物。这些研究结果有助于我们更好地理解结晶方法及其对药物释放动力学的影响，为设计具有协同作用的小分子药物递送系统提供依据。

章节概要

晶体合成

所有晶体都是通过溶剂/反溶剂结晶法制备的。具体而言，首先分别将姜黄素（浓度为4毫克/毫升，Cayman Chemical公司，产品编号81025）和胡椒碱（浓度为50毫克/毫升，Cayman Chemical公司，产品编号11750）的溶液溶解在乙醇中（The Warner Graham公司，产品编号UN1170），加热温度控制在70摄氏度，加热时间仅够让药物完全溶解即可。接着将适当体积的药物溶液倒入闪烁瓶中，使得药物总质量达到50毫克。对于共晶体而言，

研究结果

通过调整溶剂/反溶剂结晶的参数，可以制备出化学性质不同的药物晶体。

姜黄素和胡椒碱具有截然不同的物理化学性质（见表1）。因此，这两种药物非常适合用作共制粒研究的模型，它们不仅在生物学上适合共同递送，其复杂的性质也给共制粒带来了挑战，这为验证溶剂/反溶剂结晶法在制备缓释共晶体方面的应用能力提供了理想的研究对象。

讨论

在本研究中，我们以姜黄素和胡椒碱为模型药物，研究了溶剂/反溶剂共制粒法这种简单且可调控的方法在制备药物晶体中的应用。由于姜黄素和胡椒碱之间存在已知的药代动力学和药效学相互作用，因此它们经常被联合使用（Dubey等人，2017年；Shoba等人，1998年；Patil等人，2016年；Wang等人，2021年）。据我们所知，这是首次有研究报道将这两种药物共结晶为固体混合物。

结论

在本研究中，我们以姜黄素和胡椒碱为代表性药物，研究了溶剂/反溶剂结晶法的各种参数，旨在了解制剂参数对单一药物晶体及共结晶晶体的结构与释放行为的影响。研究结果表明，溶剂与反溶剂的比例是决定单一药物晶体性质的关键因素，它会直接影响晶体的形成以及药物的加速释放现象。当将该方法应用于共结晶制剂时，

关于本研究所使用生成式AI及AI辅助技术的声明

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CRediT作者贡献说明

Jamie L. Hernandez： 文章撰写——初稿撰写、可视化处理、结果验证、研究指导、方法设计、实验实施、正式分析、数据整理、概念构思。Neeti R. Prasad： 文章撰写——审阅与编辑、结果验证、方法设计、实验实施。Jonathan Daniel： 文章撰写——审阅与编辑、实验实施。Victor M. Quiroz： 文章撰写——审阅与编辑、方法设计、实验实施。Sabrina Chen： 文章撰写——审阅与编辑、结果验证、方法设计、实验实施。Nageswara Pilli： 文章撰写——审阅

利益冲突声明

作者声明存在以下可能被视为利益冲突的财务利益或个人关系：Joshua C. Doloff表示曾获得美国国家普通医学科学研究所的资助；他还表示曾得到卵巢癌研究基金联盟的资助；此外还获得了Breakthrough T1D组织的支持。Maureen Kane则表示曾获得马里兰大学巴尔的摩分校的财政支持。

致谢

本研究得到了美国国立卫生研究院ASPIRE项目（编号K12GM123914，由J.C.D.负责）、OCRA项目（编号ECIG-2024-3-1556，由J.C.D.负责）以及Breakthrough T1D项目（编号2-SRA-2022-1253-S-B，由J.C.D.负责）的资助，同时还得到了约翰斯·霍普金斯大学生物医学工程系的支持。此外，马里兰大学巴尔的摩分校药学院的质量谱分析中心也为本研究提供了帮助（相关流程编号为SOP1841-IQB2014）。我们还要感谢Tyrel McQueen教授、Allana Iwanicki以及量子材料研究小组，感谢他们允许我们使用他们的XRD设备进行实验。

Jamie L. Hernandez|Neeti R. Prasad|Jonathan Daniel|Victor M. Quiroz|Sabrina Chen|Nageswara Pilli|Peter Orban|D.Scott Wilson|Maureen A. Kane|Joshua C. Doloff