《International Journal of Pharmaceutics》：Mechanistic evaluation of counterion selection for lipophilic salt enabled lipid based drug delivery: a case study with acalabrutinib
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摘要高结晶度药物候选物在脂质载体中的溶解度较差，这限制了基于脂质的制剂在处理高剂量“难溶药物”时的应用。阿卡布鲁替尼就是这类化合物之一，它具有高结晶度，且在脂质载体中的溶解度很低，从而导致其在基于脂质的制剂中的载药量受限。在此背景下，形成亲脂性盐类是一种有望提高药物在脂质中的溶解
摘要
高结晶度药物候选物在脂质载体中的溶解度较差，这限制了基于脂质的制剂在处理高剂量“难溶药物”时的应用。阿卡布鲁替尼就是这类化合物之一，它具有高结晶度，且在脂质载体中的溶解度很低，从而导致其在基于脂质的制剂中的载药量受限。在此背景下，形成亲脂性盐类是一种有望提高药物在脂质中的溶解度并克服这些制剂局限性的策略。因此，本研究通过基于酸性官能团和烷基链长度的合理选择抗离子，系统地研究了亲脂性盐/复合物方法，以提高阿卡布鲁替尼在基于脂质的制剂中的载药量及其在胃肠道中的溶解性。研究人员比较了九种亲脂性抗离子，包括脂肪羧酸酯、烷基磺酸酯以及含有辛基（C8）、月桂基（C12）和硬脂基（C18）烷基链的烷基硫酸酯。这些亲脂性盐/复合物是通过盐交换反应合成的，随后通过FTIR、1H NMR、PXRD、DSC和HSM等技术对其进行了表征，结果表明，与脂肪酸复合物相比，硫酸酯和磺酸酯体系具有更强的离子结合力、更低的结晶度以及更大的固态结构可调控性。这些物理化学性质的改变使得基于脂质的制剂中的载药量得到了显著提升，其中硫酸酯和磺酸酯盐的增效效果最为明显，在MCT和LCT基体系中，其载药量分别比游离碱提高了8.45倍和8.04倍。在pH恒定的体外脂解实验中，亲脂性盐制剂相比含有游离碱的基于脂质的制剂，能维持更高的药物水相浓度。基于这些体外实验结果，研究人员进一步在体内对比了几种以硬脂基为成分的长链基于脂质的制剂，结果显示，阿卡布鲁替尼硬脂基硫酸酯制剂相比其他同类制剂、结晶态阿卡布鲁替尼悬浮剂以及常规游离碱基于脂质的制剂，具有更优的口服生物利用度。总体而言，这些研究结果表明，通过合理选择抗离子，可以作为一种有效的制剂设计策略，以提高难溶药物的载药量、消化阶段的溶解性以及其在基于脂质的制剂中的口服递送效率。
引言
基于脂质的制剂已成为用于输送难以递送的药物分子的最成功的口服给药平台之一。这类制剂利用可消化的脂质、表面活性剂和助溶剂，使药物在经过胃肠道时保持分子分散或胶体溶解状态（Pouton, 2006; Pouton and Porter, 2008）。在水相分散和酶解作用后，基于脂质的制剂会形成细小的乳液滴、混合微胶粒、囊泡结构以及其他短暂的胶体形态，这些结构能够维持较高的药物表观浓度，改善界面润湿性，并增强推动药物跨膜渗透的热力学效应（Holm et al., 2023; Sirvi et al., 2023）。此外，对于那些亲脂性足够的分子，药物与肠道脂质代谢途径的结合有助于其通过淋巴系统吸收，从而减少对直接晶体溶解的依赖。正因如此，基于脂质的制剂已被广泛研究，并成功应用于提高BCS II类和IV类药物的溶解速率、降低食物效应、稳定吸收程度以及提升口服生物利用度（Feeney et al., 2016）。
尽管具有上述优势，传统基于脂质的制剂的适用性并非普遍存在，对于“难溶药物”来说，其性能往往会出现显著下降。与那些容易融入疏水性载体的高亲脂性“油球状”化合物不同，难溶药物通常具有高熔点、紧密的晶体晶格结构、较低的分子灵活性，同时对水相和脂质介质的亲和力也较低（Alsk?r et al., 2016; G?ke et al., 2018; Holm et al., 2023）。因此，这类化合物不仅在胃肠道液中溶解度差，而且在与药物制备相关的油脂、表面活性剂和助溶剂中的溶解度也很低，这就限制了在基于脂质的制剂中以临床所需剂量载入药物。即便能够部分溶解，但在储存、水稀释或脂质消化过程中，强烈的重结晶趋势往往会导致药物迅速沉淀，从而使制剂带来的溶解优势消失（Alsk?r et al., 2018; Ford et al., 2020; Jadhav et al., 2024; Sirvi et al., 2024b）。此外，为了在较低载药量下实现有效剂量递送，往往需要使用大量脂质辅料，这不仅会增加制剂的体积，还会限制胶囊的尺寸，进而影响其实际应用可行性（Christ, 2019; Guleria et al., 2026）。因此，虽然基于脂质的制剂本身具有促进药物递送的特性，但要使其适用于难溶药物，还需要进行额外的分子工程改造，以同时减弱晶体晶格的约束并提升药物与脂质的相容性。
最近，形成亲脂性盐类被视为解决这一双重挑战的一种有效策略。在这种方法中，可电离药物与带相反电荷的疏水性抗离子结合，形成具有改良固态结构和分配行为的离子复合物（Sahbaz et al., 2015; Williams et al., 2018b, 2019）。这种离子配对可以通过破坏药物原有的分子间堆积结构来降低晶体晶格的能量，同时增强药物与脂质辅料的疏水相互作用，从而提高药物在基于脂质的制剂中的载药量及其在制剂内的保留能力。在水相分散后，这类离子复合物的亲脂性增强，有助于其在乳液滴以及消化过程中形成的胶体结构中持续存在，进而减少过早沉淀，维持较高的药物表观浓度（Williams et al., 2014; Sahbaz et al., 2015; Ford et al., 2020）。近期研究表明，亲脂性盐类能够显著提高难溶的弱酸和弱碱在自乳化型及类似脂质递送系统中的溶解度；然而，由于目前对于抗离子的结构特征如何影响后续制剂性能的理解尚不充分，这一概念的实际应用仍受到限制。尤其是，决定离子相互作用强度和分子结合力的酸性官能团，以及决定药物与脂质相容性和胶体相互作用的疏水烷基链结构，都被认为会对制剂的载药能力、抗沉淀性能以及最终的口服吸收率产生重要影响（Ford et al., 2020; Ryan et al., 2024; Sirvi et al., 2024a）。尽管如此，针对这类与制剂设计相关的抗离子选择原则的系统性研究仍然较为缺乏。
在本研究中，阿卡布鲁替尼被选作模型弱碱性化合物。阿卡布鲁替尼是一种第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其固有水溶性较低（约48?μg/mL），熔点较高（约217?°C），且溶解行为明显受pH值影响，这反映出其晶体晶格结构极为紧密，同时在胃肠道中的溶解性较差（Mudie et al., 2021; Zhou et al., 2023）。低水溶性、较低的脂溶性以及可电离的碱性功能，使得阿卡布鲁替尼成为典型的难溶药物候选物。从实际应用角度来看，阿卡布鲁替尼游离碱还有一个重大问题，那就是它极易与降胃酸药物（如质子泵抑制剂）发生药物相互作用，从而导致胃内无酸环境，进而影响药物暴露量，同时其生物利用度也会因食物因素而出现较大波动（Pepin et al., 2019; Zhou et al., 2023）。此外，阿卡布鲁替尼与脂质的天然亲和力也不够强，无法在临床可行的载药量下有效融入传统的甘油三酯基基于脂质的制剂中。因此，开发基于亲脂性盐的脂质体系，旨在将药物以预先溶解、耐消化处理的胶体形式呈现，从而摆脱胃酸pH值的限制，实现更有效的系统吸收。
基于此，本研究开展了一项系统的抗离子筛选研究，旨在为阿卡布鲁替尼基于脂质的制剂建立一种基于机制理解的亲脂性盐选择框架。研究人员通过改变酸性官能团类型——即脂肪羧酸酯、烷基磺酸酯和烷基硫酸酯——以及疏水烷基链的长度——包括辛基、月桂基和硬脂基——筛选出一系列结构各异的亲脂性抗离子，以此阐明离子相互作用和烷基链结构对制剂性能的相对贡献。随后，对这些阿卡布鲁替尼亲脂性盐进行了全面评估，考察了它们与药物的相互作用、固态结构的变化、在典型的中链甘油三酯和长链甘油三酯III A类基于脂质的制剂中的载药能力、在动态体外pH恒定条件下的药物表观浓度维持情况，以及表现最佳的候选制剂在体内的口服生物利用度。通过这种综合性的物理化学、生物制药学和实际应用层面的评估，本研究旨在为优先选择合适的抗离子提供指导原则，从而推动基于亲脂性盐的脂质递送技术成为一种有效的策略，用于解决难溶小分子的口服递送问题。
章节要点
材料
阿卡布鲁替尼是由印度海得拉巴的Alembic Pharmaceuticals Ltd.赠送的样品。脂质辅料Capmul MCM C8和Captex 355则由美国俄亥俄州哥伦布市的Abitec Corporation提供。Maisine CC、Peceol、Labrasol、Labrafac WL、Lauroglycol 90以及Capryol PGME则购自Gattefossé India Pvt. Ltd.。此外，还使用了不同等级的聚乙二醇（PEG 200和PEG 400），以及Tween 20、Tween 80、丙二醇、TRIS马来酸盐、磷酸氢钠等物质。
阿卡布鲁替尼亲脂性盐的合成与表征
通过破坏阿卡布鲁替尼极高的晶体晶格能量，合成了其亲脂性盐，从而得到无定形或半结晶固体相。具体而言，抗离子的结构和物理化学特性——包括其分子量、电荷密度以及烷基链长度——能够减弱阿卡布鲁替尼原有晶体中的分子间力和分子内力，从而促使药物转变为无序的固体状态（Ford et al., 2020）。
结论
本研究为利用亲脂性盐克服难溶药物的溶解障碍提供了全面的框架。我们发现，对于阿卡布鲁替尼而言，要成功开发基于脂质的制剂，就需要精确控制抗离子的酸性官能团性质以及烷基链的长度。强酸性抗离子——尤其是硫酸酯和磺酸酯——对于实现完全的质子转移至关重要，它们能形成无定形的离子对，其效果远远优于弱酸性的羧酸酯类抗离子。
作者贡献说明
Shubham Debaje：负责撰写原文初稿、数据可视化、结果验证、软件应用、方法设计、实验研究、正式分析、数据整理以及概念构思工作。Kajal Guleria：负责文本审阅与编辑、方法设计、正式分析以及数据整理工作。Abhay T. Sangamwar：负责文本审阅与编辑、项目监督、资源协调以及项目管理工作。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢NIPER S.A.S. Nagar的负责人为实验工作的开展提供了必要的设施和支持。
Shubham Debaje|Kajal Guleria|Abhay T. Sangamwar
