低发病率地区首例存活的炭疽脑膜脑炎：基于mNGS指导的联合治疗成功管理

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：First reported survival of anthrax meningoencephalitis in a low-incidence region: successful management with mNGS-guided combination therapy

　　

研究人员报告了一例来自低发病率地区的56岁男性炭疽脑膜脑炎（anthrax meningoencephalitis）罕见存活病例。患者表现为鼻分泌物、发热、头痛，以及在屠宰病牛后迅速出现昏迷。体格检查发现右手食指有一个特征性溃疡性焦痂，实验室检查显示显著白细胞增多和出血性脑脊液（CSF），以蛋白升高和葡萄糖降低为特征。尽管初始显微镜检查误将病原体鉴定为蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus），但脑脊液（CSF）的宏基因组下一代测序（mNGS）在48小时内确认了炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis）。这一快速分子诊断使得研究人员能够及时转换为CDC推荐的联合治疗方案，初始为四联疗法（青霉素G、环丙沙星、阿米卡星和利奈唑胺），随后在ICU期间优化为三联疗法（青霉素G、左氧氟沙星和利奈唑胺），最终使患者获得完全神经功能恢复。本病例强调，基于快速mNGS诊断与适当联合治疗的协同作用对于实现炭疽脑膜脑炎（anthrax meningoencephalitis）的存活至关重要。

论文解读：低发病率地区首例存活炭疽脑膜脑炎的诊断与治疗

**研究背景与问题**

炭疽脑膜脑炎（anthrax meningoencephalitis）是由炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis，一种革兰阳性产芽孢杆菌）引起的严重中枢神经系统感染，是炭疽最致命的并发症之一。尽管该病在全部炭疽病例中占比不足5%，但其死亡率高达80%–100%，主要由于毒素介导的血脑屏障快速破坏、出血性炎症和神经功能恶化。在低发病率地区，传统诊断方法面临显著挑战：炭疽芽孢杆菌与蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）复合群在形态和遗传上高度同源，培养依赖的诊断需48–72小时，往往导致误诊或延迟诊断。宏基因组下一代测序（mNGS）作为一种新兴技术，可提高脑脊液（CSF）中病原体的检出率，尤其适用于抗生素预治疗患者。然而，此前文献中炭疽脑膜脑炎几乎均为致死性，缺乏存活病例报道。因此，开展本项研究的目的在于展示基于mNGS的快速诊断如何指导有效联合治疗，从而改变这一致命结局。

**研究内容与结论**

研究人员报告了一例来自低发病率地区（中国辽宁省）的56岁男性患者，该患者在协助屠宰病牛后出现鼻分泌物、发热、头痛并迅速昏迷。体格检查发现右手食指存在溃疡性焦痂，实验室检查显示显著白细胞增多和出血性脑脊液（CSF）。初始显微镜检查误将病原体鉴定为蜡样芽孢杆菌，但CSF的mNGS在48小时内确认了炭疽芽孢杆菌。基于此，研究人员及时采用CDC推荐的联合治疗方案，初始为四联疗法（青霉素G、环丙沙星、阿米卡星和利奈唑胺），后在ICU期间优化为三联疗法（青霉素G、左氧氟沙星和利奈唑胺），最终患者获得完全神经功能恢复。本病例强调，快速mNGS诊断与适当联合治疗的协同作用对于实现炭疽脑膜脑炎存活至关重要。该论文发表在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》。

**关键技术方法**

本研究为单病例报告，关键方法包括：1）临床评估与实验室检查：对患者进行体格检查、外周血常规、炎症标志物、生化及脑脊液分析，并采用脑磁共振成像（MRI）评估中枢神经系统受累。2）mNGS检测：于入院第2天收集CSF样本，送至金域医学检验所（沈阳）采用MGISEQ-200平台进行宏基因组测序。初始分类鉴定出蜡样芽孢杆菌组，但通过靶向生物信息学再分析，确认存在炭疽芽孢杆菌特异性毒力质粒pXO1和pXO2，实现物种级诊断。3）药敏试验：对培养分离的菌株进行抗生素敏感性测试。4）治疗调整：依据2005年中国CDC和2014年美国CDC指南，依次采用经验性广谱抗生素、CDC推荐四联疗法及优化三联疗法。

**研究结果**

**3.1 患者基线及暴露史**：通过询问病史，确定患者发病前2天曾协助屠宰病牛，且右手食指有预存小伤口，提示经皮暴露途径。

**3.2 入院临床发现**：体格检查发现右食指0.5×0.5 cm红斑丘疹伴溃疡及结痂，神经系统检查示意识模糊、脑膜刺激征阳性，提示中枢神经系统感染。

**3.3 初始实验室及影像学结果**：外周血显示白细胞增多（WBC 19.7×10⁹/L）、中性粒细胞增多，CRP升高；CSF分析示出血性改变（总细胞3813×10⁶/L，蛋白4.21 g/L，葡萄糖2.94 mmol/L）；脑MRI示脑沟T2 FLAIR线样高信号，支持细菌性出血性脑膜炎。

**3.4 入院第2天临床恶化**：患者进展为中重度昏迷伴呼吸窘迫及肢体抽搐。重复CSF示总细胞升至7361×10⁶/L、蛋白升至5.78 g/L，CSF直接镜检发现革兰阳性大杆菌，高度提示细菌性病原体。

**3.5 mNGS及诊断确认（第3-4天）**：入院第3天，mNGS鉴定出蜡样芽孢杆菌组；第4天，靶向生物信息学分析确认pXO1和pXO2毒力质粒，明确诊断为炭疽芽孢杆菌，并经CDC进一步验证。同时，血、CSF及皮肤样本培养阳性，药敏试验显示对多种抗生素敏感（除复方新诺明耐药）。

**3.6 治疗反应及ICU病程**：确诊后立即启动CDC推荐四联疗法（青霉素G、环丙沙星、阿米卡星、利奈唑胺），当晚因呼吸衰竭行气管插管并转至传染病医院ICU。在ICU中，初始调整为双联疗法（青霉素G、左氧氟沙星）4天，但患者持续昏迷高热；重新加入利奈唑胺形成三联疗法后，患者神经功能逐渐改善。

**3.7 结局与随访**：患者成功脱离呼吸机，完成17天三联疗法，后口服四联抗生素4个月，直至CSF白细胞正常且两次连续mNGS确认炭疽芽孢杆菌清除。1.5年随访时，患者意识清楚、神经功能正常，CSF清亮，压力正常，无复发证据。

**讨论与结论**

讨论部分总结了mNGS的诊断价值：传统镜检和培养易误判为蜡样芽孢杆菌，而mNGS结合靶向毒力质粒分析可在48小时内实现物种级鉴定，这在低发病率地区尤为关键。此前mNGS确诊的炭疽脑膜脑炎病例均为致死性，本病例证明快速分子诊断联合及时治疗可改变结局。同时，本病例验证了CDC推荐的联合治疗方案，特别是蛋白合成抑制剂（PSI）如利奈唑胺的作用。患者从双联疗法（无PSI）转为三联疗法（含利奈唑胺）后出现神经功能改善，支持PSI抑制毒素合成的理论。研究结论：本病例强调，基于快速mNGS诊断与适当联合治疗的协同作用对于实现炭疽脑膜脑炎的存活至关重要。对于非流行地区临床医生，接触牲畜病史、皮肤焦痂和快速神经恶化应提示立即考虑炭疽脑膜脑炎，早期CSF mNGS并靶向质粒分析可解决分类模糊并指导挽救生命的联合治疗。