《Journal of Affective Disorders》：Clinical phenotypes of epigenetic biomarker positive versus biomarker negative postpartum depression
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摘要产后抑郁症可通过妊娠晚期两个对雌激素有反应的基因（TTC9B、HP1BP3）的甲基化生物标志物来预测，但这些表观遗传变化导致产后抑郁症的机制尚不清楚。我们研究了具有产后抑郁症风险生物标志物（BM+）与没有该标志物（BM-）的人群在临床特征（精神疾病史、抑郁发作时间、压力/焦虑
摘要
产后抑郁症可通过妊娠晚期两个对雌激素有反应的基因（TTC9B、HP1BP3）的甲基化生物标志物来预测，但这些表观遗传变化导致产后抑郁症的机制尚不清楚。我们研究了具有产后抑郁症风险生物标志物（BM+）与没有该标志物（BM-）的人群在临床特征（精神疾病史、抑郁发作时间、压力/焦虑/创伤经历）上是否存在差异。共有206名参与者在妊娠期和产后最多7次就诊时完成了临床诊断访谈以及压力、焦虑和创伤相关问卷调查。生物标志物状态是通过妊娠晚期的血液样本确定的。线性混合效应模型用于比较不同生物标志物组（阳性/阴性）之间的结果。中介模型则用于评估焦虑在生物标志物状态与产后抑郁症之间的关系中所起的平均因果中介作用。BM+群体更有可能：1）有广泛性焦虑症和双相II型障碍的既往病史（X2=10.06，p=0.003）；2）患上产后抑郁症（X2=3.97，p=0.04）；3）在妊娠期和产后都出现抑郁症状（X2=6.52，p=0.02）。BM+群体在围产期焦虑筛查量表、感知压力量表以及状态-特质焦虑量表的特质子量表上的得分也更高（分别p=0.006、p=0.001、p=0.02）。PASS量表、PSS量表以及STAI状态子量表中的焦虑指标均起到了中介作用，说明生物标志物状态与产后抑郁症发病之间存在关联。研究结果表明，BM+与BM-群体在临床表型上存在差异，前者焦虑/压力水平显著更高，这可能是其患产后抑郁症风险更高的原因。这一发现为基于生物标志物状态在更同质的群体中研究相关机制提供了可能。
引言
产后抑郁症会影响每8个女性中的1人在分娩后的第一年内出现该病症（Bauman等人，2020年），而有多达20%的女性在妊娠期间就会出现抑郁症状（Bennett等人，2004a；Gavin等人，2005年；Underwood等人，2016年；Wenzel等人，2022b；Wenzel等人，2021a年）。产后抑郁症以及妊娠期抑郁症都与不良的婴儿预后相关（Bansil等人，2010年；Bennett等人，2004b年；Jarde等人，2016年），而且母亲自杀占产后死亡人数的20%左右（Frances，2013年；Grigoriadis等人，2017年；Zhang等人，2022年）。尽管该病症的患病率很高，但其发病机制仍不明确。
有大量证据表明，对生殖激素波动的敏感性在围产期抑郁症的发病过程中起着重要作用，包括妊娠早期的激素水平升高以及分娩后激素水平的下降（Bloch，2000年；Eisenlohr-Moul等人，2024年；Locci和Pinna，2017年；Nappi等人，2001年；Wenzel等人，2021b年）。在有过产后抑郁症史的非妊娠女性中，妊娠水平的孕酮和雌二醇水平上升或下降都会引发抑郁症状（Bloch，2000年；Eisenlohr-Moul等人，2024年）。具体而言，激素水平上升会引发快速且持续的焦虑、愤怒/易怒以及情绪失控感，而激素水平下降则会引发抑郁情绪以及过度敏感反应（Eisenlohr-Moul等人，2024年）。相反，那些有过妊娠经历但无产后抑郁症史的女性则不会出现这些症状（Bloch，2000年；Eisenlohr-Moul等人，2024年）。由此可见，某些人在围产期激素水平波动的情况下更容易出现抑郁症状。
与这种激素敏感性证据相一致的是，关于激素反应基因表观遗传甲基化的研究表明，在某些情况下，产后抑郁症是雌激素介导的表观遗传重编程的结果，且可以通过表观遗传生物标志物来预测（Guintivano等人，2014年；Osborne等人，2016年；Payne等人，2020年）。我们之前的研究将小鼠大脑中雌激素反应基因的表观基因组分析与人血中与产后抑郁症相关的甲基组分析相结合，找到了对雌激素暴露敏感的基因（Guintivano等人，2014年）。当对TTC9B和HP1BP3这两个基因的甲基化情况一起进行分析时，如果在妊娠晚期进行检测，其预测产后抑郁症的受试者识别曲线下面积可达0.82（Guintivano等人，2014年）。在过去的十年中，这些研究结果在另外七个研究队列中也得到了验证，其AUC值均大于0.78（Lapato等人，2020年；Mehta等人，2014年；Osborne等人，2016年；Payne等人，2020年）。在我们之前研究的队列的一个子研究中，MS4A7也与TTC9B一同预测了妊娠期间强迫症症状的加重情况（Kaminsky等人，2020年）。据我们所知，这些生物标志物是精神病学领域中首个被发现且能持续得到验证的、可用来提前预测精神疾病的表观遗传生物标志物。它们表明可以在妊娠期就识别出产后抑郁症的风险，从而有针对性地开展预防治疗和风险管理。不过，这些表观遗传变化究竟是如何导致抑郁症状的，以及不同生物标志物组之间在临床特征上存在哪些差异，目前都还不清楚。本研究旨在着手解决这些问题。
具有与不具有这些生物标志物的人群之间，在症状层面、生物学层面或生理学层面上可能存在差异，这些差异会影响他们患抑郁症的易感性。识别出这些群体差异至关重要，因为它有助于明确不同的发病机制，进而根据生物标志物状态制定精准的治疗方案。在识别群体差异时，需要考虑到产后抑郁症症状表现的多样性。重要的是，不同症状背后的机制各不相同，且相关研究还比较少，尤其是在妊娠这类生殖和激素变化较大的时期。先前的研究表明，焦虑-抑郁型表型在产后抑郁症患者中较为常见（Putnam等人，2017年；Wenzel等人，2022a年）。具体来说，与对奖励功能以及快感缺失的积极评价指标相比，对潜在威胁的感知以及對负面情境的反应在妊娠期女性中与抑郁和焦虑症状的相关性更强（Wenzel等人，2022a年）。此外，激素调控实验也表明，有过产后抑郁症史的人在对激素水平大幅变化的反应上具有激素敏感性焦虑反应（Eisenlohr-Moul等人，2024年）。我们推测，我们发现的这些表观遗传生物标志物能够区分这种焦虑-抑郁型表型以及激素敏感性情绪变化。
在本研究中，我们探讨了具有与不具有已识别的产后抑郁症风险表观遗传生物标志物的人群在临床特征方面的差异，这些特征包括既往的精神疾病史、妊娠期不同阶段的抑郁发作时间，尤其是压力和焦虑经历。我们假设不同生物标志物组在这些特征上存在差异，而且这些差异可能会中介生物标志物状态与产后抑郁症发病之间的关系。如果具有与不具有这些生物标志物的人群确实存在此类差异，那么这将有助于阐明产后抑郁症的发病机制，并识别出不同的风险因素。
章节节选
研究对象
本研究是一项多中心前瞻性队列研究，参与机构为约翰斯·霍普金斯大学和弗吉尼亚大学，研究时间从2014年11月持续到2024年12月，研究对象为有及无情绪障碍病史的女性。共有451名女性参与了这项研究（约翰斯·霍普金斯大学有402名，弗吉尼亚大学有49名）。符合研究条件的参与者需为妊娠期女性，年龄在18岁以上，且能够用英语提供知情同意。有多胎妊娠、病情不稳定或患有精神疾病的女性不在研究范围内。
研究对象
整个研究样本共包含206名围产期女性。每次研究访视时的样本规模如下：在第三次访视时采集全血样本用于检测生物标志物状态，并让参与者完成所有自我报告问卷，此时共有59名参与者；第二次访视时有132名参与者；第三次访视时有203名参与者；在产后2周时共有187名参与者；产后6周时共有196名参与者；产后3个月时共有183名参与者；产后6个月时共有171名参与者。其中55名（27%）为生物标志物阳性组，151名（73%）为生物标志物阴性组。参与者的各项特征总结见表1。两组在各项特征上不存在显著差异。
讨论
这是首项在已识别的产后抑郁症风险表观遗传生物标志物背景下进行临床特征分析的研究。我们假设，具有与不具有这些生物标志物的人群在临床表型上存在差异，而这些差异会中介生物标志物状态与产后抑郁症发病之间的关系。研究结果支持了这一假设，因为生物标志物阳性组的女性更有可能有广泛性焦虑症和双相II型障碍的既往病史，也更容易出现产后抑郁症。
CRediT作者贡献说明
Elizabeth S. Wenzel：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，研究，正式分析，数据整理，概念构建。Zachary Kaminsky：撰写——审阅与编辑，验证，软件使用，资源获取，项目管理，方法设计，研究，资金筹集，正式分析，数据整理，概念构建。Kayla Pennycuff：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，项目管理，研究，数据整理。Meeta Pangtey：
资金支持
本研究得到了美国国家心理健康研究所NIMH的资助（项目编号：R01MH112704，由Payne和Kaminsky共同申请；R01MH104262，由Kaminsky单独申请）。
未引用参考文献
Crowley和Girdler，2014年
Deligiannidis等人，2020年
Meltzer-Brody等人，2018年
Osborne等人，2017年
Pariante和Lightman，2008年
利益冲突声明
Elizabeth S. Wenzel获得了NIMH的研究资助。Jennifer L. Payne则获得了NIMH、Janssen Pharmaceuticals、Myriad Genetics以及美国国防部的研究资助。Payne和Kaminsky两位学者拥有两项专利：“产后抑郁症的表观遗传生物标志物”以及“经前烦躁障碍及SSRI药物反应的表观遗传生物标志物”。两人还在Dionysus Health公司持有创始人股票期权。Payne还曾从SAGE Therapeutics、Flo Health等公司获得咨询费。
Elizabeth S. Wenzel|Zachary Kaminsky|Kayla Pennycuff|Meeta Pangtey|Jennifer L. Payne
美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔市，弗吉尼亚大学精神病学与神经行为科学系
