塞平通过甘氨酸介导的代谢途径调节铁死亡，从而影响阿尔茨海默病的发病机制

《Metabolic Brain Disease》：Seipin modulates Alzheimer’s disease pathogenesis by regulating ferroptosis through a glycine-mediated metabolic pathway

　　

摘要

阿尔茨海默病仍是一种无法治愈的神经退行性疾病，其发病机制至今尚未明确。现有研究表明，代谢紊乱和铁死亡与神经元丢失有关。虽然编码Seipin的BSCL2基因对脂质代谢至关重要，但它在阿尔茨海默病发展中的具体作用尚不清楚。本研究通过孟德尔随机化分析、体内APP/PS1小鼠模型以及体外BV2小胶质细胞实验，旨在阐明BSCL2、代谢物与阿尔茨海默病中铁死亡之间的关联机制。孟德尔随机化分析表明，遗传学上预测的BSCL2表达升高与阿尔茨海默病风险增加之间存在因果关系，这一关系部分由甘氨酸介导。这些遗传学发现得到了实验支持：在APP/PS1小鼠的海马体中立体定向敲低Seipin可显著改善认知功能，且不会引发全身性代谢毒性。从机制上看，Seipin缺乏会降低阿尔茨海默病小鼠大脑及Aβ刺激的小胶质细胞中的铁死亡程度，这表现为抗铁死亡标志物（GPX4、Nrf2、HO-1）的表达上升，以及促铁死亡因子（ACSL4、NCOA4）的活性下降。此外，补充甘氨酸可部分缓解Seipin过表达导致的铁死亡加剧现象，这说明甘氨酸可通过促进谷胱甘肽合成来减轻Seipin引起的脂质过氧化。综上，这些研究结果将Seipin确定为阿尔茨海默病发病机制中铁死亡的新调控因子，并强调了BSCL2-甘氨酸-铁死亡轴作为治疗靶点的潜力。未来的研究应进一步阐明Seipin与铁代谢相关分子之间的具体相互作用，同时验证基于甘氨酸的干预措施在临床环境中预防神经退行性的可行性。

图表摘要

BSCL2表达升高会增加阿尔茨海默病风险，进而通过抑制甘氨酸促进铁死亡。敲低Seipin可改善认知功能并减少铁死亡，而补充甘氨酸则能缓解Seipin过表达带来的铁死亡现象。因此，Seipin可能成为阿尔茨海默病背景下铁死亡的新调控因子。