基于神经网络的方法研究早发性阿尔茨海默病中的铁死亡现象及药物可及性

《Metabolic Brain Disease》：Neural network-enhanced investigation of ferroptosis and druggability in early-onset alzheimer’s disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制为多因素共同作用所致。该病的典型症状包括认知功能缓慢衰退、记忆问题以及行为改变。AD患者的脑组织中会出现逐渐加重的突触毒性、自噬现象、神经炎症、活性氧过度生成、神经元死亡以及氧化应激，这些现象都是由于金属稳态失衡以及tau蛋白和淀粉样β蛋白沉积所引发的。值得注意的是，AD患者脑组织中的脂质过氧化、铁积累以及氧化应激水平升高，表明铁死亡与AD的神经退行性变化之间可能存在分子层面的关联。本研究从遗传学和生物信息学角度探讨铁死亡与AD之间的关系，旨在利用神经网络和机器学习模型寻找具有潜在治疗价值的生物标志物。研究中发现有6个与铁死亡相关的基因在AD患者中表达异常，通过进一步的机器学习分析后筛选出了4个关键的生物标志物基因。研究人员还构建了一个基于神经网络的诊断预测模型，并通过AUC-ROC分析对其进行了验证，该模型的诊断效果优异（AUC值为0.92）。研究结果表明，铁死亡与AD患者的代谢功能紊乱之间存在密切关联。miRNA与基因的相互作用分析显示，CYBB和ACSL4这两个生物标志物基因可受到多种调控miRNA的调节，包括hsa-miR-146-5p、hsa-miR-106b-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-155-5p、hsa-miR-34a-5p、hsa-miR-125b-5p和hsa-miR-27a-3p，这提示它们有望作为早期诊断的生物标志物。免疫微环境分析则显示，AD患者存在强烈的神经炎症反应，其中巨噬细胞（M0、M1和M2型）、单核细胞以及多种T细胞亚群的数量均有所增加。这种增强的免疫活性很可能是由铁死亡引发的氧化应激所导致的，进而促使神经元死亡。此外，研究人员还对这些靶标的治疗可行性进行了评估，发现有一些药物有可能被重新用于治疗AD的发病机制。本研究提出了一种整合基因表达、miRNA调控及免疫浸润分析的诊断预测模型，为早期检测AD提供了新的思路。所发现的与铁死亡相关的潜在生物标志物及调控miRNA可作为临床诊断和针对性治疗的宝贵工具，有助于推进阿尔茨海默病的个性化治疗策略。

图表摘要