伴随寒战的急性轻度冷暴露可降低2型糖尿病个体24 h葡萄糖水平，但对糖尿病前期无效

《Diabetologia》：Acute mild cold exposure with shivering reduces 24 h glucose levels in individuals with type 2 diabetes but not prediabetes

　　

摘要：目的/假设
重复性伴随寒战的冷暴露已被提出作为一种通过增加能量消耗与底物利用来增强葡萄糖代谢的潜在策略。然而，冷诱导寒战对代谢受损个体葡萄糖稳态的急性效应/获益尚不明确。本研究旨在确定两种不同强度的冷暴露是否能够改善糖尿病前期和2型糖尿病个体的24 h葡萄糖稳态。

方法
本研究为在荷兰South Limburg/Maastricht地区开展的随机交叉试验。纳入糖尿病前期受试者（n=12）和病情稳定的2型糖尿病受试者（n=12），年龄40–75岁，体重指数为≥27且≤35 kg/m²，不吸烟且久坐生活方式。受试者使用水灌注服进行两次全身冷暴露。采用在线随机化工具（randomizer.org）对干预顺序进行随机分配；受试者对所接受的冷暴露强度设盲，但研究人员未设盲。干预设计目标为诱导静息代谢率（RMR，resting metabolic rate）约1.5倍（轻度，15°C）和约2.5倍（中度，4°C）的升高。通过连续葡萄糖监测（CGM，continuous glucose monitoring）评估各干预前后24 h期间的组织间液葡萄糖浓度，并对饮食和体力活动进行控制。通过间接测热法（indirect calorimetry）和肌电图（EMG，electromyography）确认寒战发生。

结果
在两个研究组及两个研究时期中，RMR较基线均显著升高（所有比较p<0.001）。在糖尿病前期组中，冷暴露最后1 h内，轻度冷暴露时RMR升高至1.53 × RMR，中度冷暴露时升高至1.94 × RMR。在2型糖尿病组中，轻度和中度冷暴露最后1 h内，RMR分别升高至1.57 × RMR和2.09 × RMR。在糖尿病前期组中，无论轻度还是中度冷暴露均未改变24 h平均葡萄糖水平。相比之下，轻度冷暴露后，2型糖尿病组24 h平均葡萄糖水平显著降低（?0.6 ± 0.5 mmol/l，p=0.003），空腹葡萄糖亦降低（?0.6 ± 0.8 mmol/l，p=0.019）；同时，正常范围内时间增加（+8.8 ± 10.3%，p=0.013），高血糖时间减少（?10.9 ± 12.9%，p=0.014）。中度冷暴露对2型糖尿病组任何葡萄糖结局指标均无显著影响。基线空腹葡萄糖、年龄和ALT水平可预测降糖反应，提示基线葡萄糖较高、年龄较轻和/或肝脏健康状况更优即ALT较低的个体获益更大。

结论/解释
伴随寒战的急性轻度冷暴露可降低2型糖尿病个体的24 h葡萄糖水平。糖尿病前期个体未观察到变化。观察到的效应似乎取决于基线代谢状态，而非冷暴露期间急性底物利用。本研究结果支持将冷暴露作为2型糖尿病辅助性非药物治疗手段的潜力，但仍需进一步机制研究并在更大样本队列中加以验证。

这篇发表于《Diabetologia》的研究聚焦于冷暴露这一非传统生活方式干预在糖代谢异常人群中的急性代谢效应。研究背景在于，2型糖尿病患病人数持续攀升，而运动和饮食控制虽是标准生活方式干预，却常受长期依从性不足限制，因此亟需探索可与现有治疗互补的新型非药物手段。既往研究提示，冷暴露，尤其是能够诱发寒战性产热的冷刺激，可能通过提高能量消耗、促进葡萄糖和脂质底物利用而改善代谢健康。研究团队此前已观察到，连续10天的冷适应可改善超重/肥胖健康人群的葡萄糖耐量、空腹血糖和血脂谱，且单次冷暴露已可降低空腹血糖。然而，对于糖尿病前期和2型糖尿病这类代谢受损人群，急性冷暴露是否能够改善24 h葡萄糖稳态，尤其不同强度冷刺激是否产生差异效应，仍缺乏直接证据。基于此，研究人员开展了本项随机交叉研究，比较轻度与中度全身冷暴露对糖尿病前期及2型糖尿病个体24 h葡萄糖谱的影响。研究结论显示，伴随寒战的急性轻度冷暴露能够显著降低2型糖尿病个体24 h平均葡萄糖与次晨空腹葡萄糖，并改善葡萄糖处于正常范围内的时间和高血糖暴露时间；而糖尿病前期个体未观察到相应改变，中度冷暴露在2型糖尿病中亦未显示显著获益。该研究的重要意义在于，提示冷暴露可能成为2型糖尿病管理的辅助性非药物干预方式，并且其效应更可能取决于基线糖代谢状态，而非冷暴露期间即时底物分配特征。

研究人员采用随机、单盲、交叉设计，在荷兰Maastricht单中心纳入糖尿病前期受试者12例和稳定2型糖尿病受试者12例，均为40–75岁、久坐、不吸烟、BMI 27–35 kg/m²的男性或绝经后女性。受试者接受两次使用水灌注服实施的全身冷暴露，分别设定为轻度15°C和中度4°C，以诱导约1.5 × RMR与2.5 × RMR的代谢升高。研究通过连续葡萄糖监测（CGM，连续组织间液葡萄糖监测）评估干预前后约24 h葡萄糖变化，通过间接测热法测定能量消耗（EE，energy expenditure）和底物氧化，通过表面肌电图（EMG，肌电活动记录）验证寒战，通过血浆/血清生化分析评估葡萄糖、胰岛素、甘油、非酯化脂肪酸（NEFA，non-esterified fatty acid）和甘油三酯（TG，triglyceride）变化，并用多元线性回归分析反应预测因素。

研究结果

Participant characteristics
研究共纳入糖尿病前期组12例和2型糖尿病组12例。两组年龄和BMI相当。糖尿病前期组脂肪量较高、去脂体重较低；按年龄和性别校正后，去脂体重差异仍存在。与预期一致，2型糖尿病组HbA1c和空腹葡萄糖水平更高，而空腹胰岛素无显著差异。该结果表明，两组在整体体型上接近，但糖代谢异常程度存在明显差别，为比较冷暴露反应奠定了基础。

Caloric intake and PALs are comparable during the pre- vs post-intervention time windows
研究通过标准化饮食和体力活动控制潜在混杂因素。结果显示，无论在轻度还是中度冷暴露条件下，两组干预前后总热量摄入、三大营养素构成以及坐、站、行走等主要活动类型所占时间均无显著差异。这说明后续观察到的葡萄糖变化较可能归因于冷暴露本身，而非饮食或日常活动差异。

Physiological and metabolic responses to the mild and moderate cold exposure
在生理反应层面，两组受试者在中度冷暴露中的暴露总时长均长于轻度冷暴露。最终1 h内，平均皮肤温度均下降，且中度冷暴露引起的下降更明显；核心温度则在两种冷暴露下均维持稳定，并始终高于35.0°C，提示干预在安全范围内进行。表面EMG显示，糖尿病前期组和2型糖尿病组在两种冷暴露最后1 h内骨骼肌活动均显著高于基线，证实寒战发生；在2型糖尿病组中，背阔肌和股直肌在中度冷暴露下活动更强。
能量代谢方面，糖尿病前期组在轻度和中度冷暴露最后1 h的EE分别升至1.53 × RMR和1.94 × RMR；2型糖尿病组分别升至1.57 × RMR和2.09 × RMR，且中度冷暴露诱导的EE升高更大。底物氧化分析显示，糖尿病前期组在轻度和中度冷暴露下碳水化合物（CHO，carbohydrate）与脂肪的绝对氧化速率均增加，但相对供能比例无显著改变；2型糖尿病组在轻度冷暴露时仅脂肪绝对氧化增加，在中度冷暴露时CHO和脂肪绝对氧化均增加。两组在两种强度下的相对底物供能构成差异不显著，且总体上以脂肪氧化为主。
血液底物方面，两组在两种冷暴露期间血浆葡萄糖和胰岛素浓度均下降，而甘油、NEFA和TG均上升，提示冷暴露伴随脂解增强和系统性能量底物动员。进一步回归分析显示，轻度冷暴露下甘油升高与NEFA、TG升高相关，但中度冷暴露下无此相关性，提示不同强度冷刺激下脂质动员与外周利用之间可能存在差异。

Mild cold exposure reduces 24 h glucose levels in individuals with type 2 diabetes, but glucose levels remain unaffected in prediabetes
这是全文最核心的结果。研究人员利用CGM比较干预前后约24 h组织间液葡萄糖变化。糖尿病前期组在轻度和中度冷暴露后，24 h平均葡萄糖均未发生显著改变，昼间、夜间和空腹葡萄糖也均无明显变化。
相反，2型糖尿病组在轻度冷暴露后出现明确的葡萄糖改善：24 h平均葡萄糖下降0.6 ± 0.5 mmol/l，昼间平均葡萄糖显著降低，次晨空腹葡萄糖下降0.6 ± 0.8 mmol/l；夜间平均葡萄糖也呈下降趋势。与此同时，轻度冷暴露使受试者处于正常葡萄糖范围（4.4–7.2 mmol/l）的时间增加8.8 ± 10.3%，处于高血糖状态（>10.0 mmol/l）的时间减少10.9 ± 12.9%。而中度冷暴露对2型糖尿病组的24 h平均葡萄糖、昼夜葡萄糖、空腹葡萄糖及不同血糖范围内停留时间均无显著影响。该部分结果表明，代谢效应并非随冷刺激强度增加而线性增强，反而是较温和、但足以诱发寒战的冷暴露更有利于2型糖尿病个体的24 h血糖控制。

High fasting glucose at baseline predicts cold-induced reduction in 24 h glucose levels
为解释个体反应差异，研究人员合并两组数据，对轻度冷暴露后24 h葡萄糖变化进行多元线性回归分析。结果显示，最佳模型纳入糖尿病状态、年龄、脂肪量、去脂体重、空腹葡萄糖及丙氨酸氨基转移酶（ALT，alanine aminotransferase）后，可显著预测24 h葡萄糖变化。具体而言，基线空腹葡萄糖越高，冷暴露后24 h葡萄糖下降越明显；年龄越大、ALT越高，则降糖反应越弱。与此同时，总体骨骼肌活动强度与24 h葡萄糖结局之间未见显著关联。该结果提示，轻度冷暴露的降糖获益主要与基线代谢状态相关，尤其在基础高血糖者中更明显，且更年轻、肝脏健康状况更优者可能反应更好。

讨论部分总结
讨论部分强调，本研究首次系统考察了伴随寒战的急性轻度和中度冷暴露对2型糖尿病及糖尿病前期人群24 h葡萄糖动态的影响。研究发现，轻度而非中度冷暴露可改善2型糖尿病的24 h血糖谱，这一现象提示冷刺激并非越强越好。研究人员指出，虽然中度冷暴露提高了代谢率，但其未带来更佳降糖效果，可能与更强的反调节反应有关，例如肝糖输出增加掩盖了骨骼肌葡萄糖清除增强；也可能与更大的个体间生理变异以及更明显的外周血流变化有关。
在机制层面，研究并未直接测定器官特异性葡萄糖摄取或内源性葡萄糖生成，因此无法明确驱动因素，但结合结果可知，冷暴露期间葡萄糖和胰岛素下降、脂解增强、能量消耗增加，说明全身底物周转明显被激活。研究人员同时讨论了棕色脂肪组织（BAT，brown adipose tissue）的可能贡献，但依据既往证据认为BAT对整体产热和系统性葡萄糖清除的定量贡献有限，骨骼肌更可能是主要效应器官。
从临床意义看，2型糖尿病组在轻度冷暴露后的24 h平均葡萄糖下降幅度，与既往急性有氧或抗阻运动研究所报道的改善幅度相当，且葡萄糖正常范围时间增加、高血糖时间减少的程度也具有临床价值。值得注意的是，这些效应是在低于多项运动研究能量消耗的情况下实现的，提示冷暴露可能通过不同于运动的代谢途径影响葡萄糖稳态。研究的优势包括受试者内交叉设计以及严格标准化饮食和活动；局限则包括样本量较小、缺少机制性测量、无法充分分析性别差异，且研究对象主要来自荷兰单一区域，外推性有限。

结论部分翻译
总之，伴随寒战的急性轻度冷暴露可降低2型糖尿病个体24 h平均葡萄糖和空腹葡萄糖，改善目标范围内时间，并减少高血糖时间。糖尿病前期参与者未显示任何变化。轻度冷暴露所致24 h葡萄糖反应似乎主要由基线血糖状态驱动，而非冷暴露期间的急性底物分配所决定。这些发现凸显了冷暴露作为2型糖尿病管理中一种有前景的非药物辅助干预手段。未来研究应明确实现葡萄糖稳态获益所需的最佳冷暴露强度与持续时间，并进一步阐明其临床应用价值。