《Journal of Molecular Structure》：Synthesis via Conventional and Green Approaches, Molecular Docking, and Biological Evaluation of 4-[(butan-2-ylidene)amino]benzohydrazide Schiff Bases
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•通过逐步合成法制备了一系列4-[(丁-2-烯基)氨基]苯腙席夫碱（IVa–j），并利用红外光谱、核磁共振和高分辨率质谱对其结构进行了确认。•部分衍生物对大肠杆菌和伤寒沙门氏菌具有抗菌活性，其中化合物IVb和IVj的活性最强。•化合物IVe和IVf对大肠杆菌具有显著活性，表明它们
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通过逐步合成法制备了一系列4-[(丁-2-烯基)氨基]苯腙席夫碱（IVa–j），并利用红外光谱、核磁共振和高分辨率质谱对其结构进行了确认。
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部分衍生物对大肠杆菌和伤寒沙门氏菌具有抗菌活性，其中化合物IVb和IVj的活性最强。
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化合物IVe和IVf对大肠杆菌具有显著活性，表明它们有望成为优秀的抗菌候选物。
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部分衍生物具有中等强度的、与浓度相关的DPPH自由基清除能力。
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化合物IVa（?8.6 kcal/mol）和IVe（?8.5 kcal/mol）与3G7E的分子对接结果显示，它们的结合亲和力高于常用的环丙沙星（?8.4 kcal/mol）。
引言
据世界卫生组织统计，抗菌药物耐药性每年导致70万人死亡，预计到2050这一数字还将上升至1000万人。印度医学研究委员会在2020年开展的“抗菌药物耐药性研究与监测”显示，抗菌药物耐药性已急剧增加，尤其是碳青霉烯类和多粘菌素类抗生素的耐药性愈发严重，而这些药物本应是最后的治疗手段。鉴于此，应更加重视开发新的化学结构来应对抗菌药物耐药性问题[1]。自1950年异烟肼作为合成抗结核药物问世以来，腙席夫碱结构因其独特性而引起了研究人员的极大兴趣[2]。雨果·席夫率先通过共沸蒸馏法实现了醛类或酮类化合物与胺类反应生成亚胺的传统合成方法。此后人们又开发出了多种亚胺合成途径，但反应产率始终取决于羰基化合物的亲电性以及反应胺的亲核性强弱。诸如ZnCl?、TiCl?、氧化铝、P?O?/Al?O?、HCl、H?SO?、MgSO?、H?CCOOH、NaHCO?、Mg(ClO?)?以及H?CCOOH之类的布朗斯特酸或路易斯酸可作为催化剂促进该反应。席夫碱属于亚胺的一个子类，其特殊之处在于由羰基化合物（醛或酮）与伯胺反应生成的偶氮甲烷结构单元（-CH=N-）。具体而言，席夫碱可看作是酮和醛中羰基氧的氮取代物[3]。当使用脂肪族醛类合成亚胺时，会通过醛醇反应生成缩合产物；而脂肪族酮类与胺类反应生成亚胺的速度较慢，需要更高的反应温度和更长的反应时间。芳香族酮类的反应活性更低，合成亚胺则需要极为苛刻的条件，因为其亲核加成反应需要在酸性环境中进行[4]。席夫碱既可作为试剂也可作为有机催化剂用于各类化学反应，同时这类结构还展现出多种生物活性，包括抗菌作用[[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]]、抗炎作用[[16], [17], [18]]、抗氧化作用[4,[19], [20], [21]]、抗锥虫作用[22,23]，以及具有潜在致命性的抗癌作用[[24], [25], [26]]。如图1所示，市面上已有多种药物含有腙结构成分。
绿色化学致力于采用新的合成方法或反应条件，直接或间接减少有害化学物质对生态系统造成的负面影响[27]。在有机化学中，绿色合成方法包括使用水或其他绿色溶剂、无需溶剂、固相支撑合成、不对称合成、生物催化剂应用、微波辅助合成、紫外线辅助合成等。本研究选择了微波辅助合成技术，该技术利用非离子辐射，避免了传统加热方式可能导致的分子结构破坏。与传统加热方法相比，微波辅助合成具有诸多优势，比如能够直接加热反应混合物，使用的溶剂更少且更安全，反应速度更快，因此效率也更高[28,29]。在超声辅助、无溶剂研磨和生物催化等多种绿色合成策略中，微波辅助合成因能在分子层面实现快速、均匀的加热及高效的能量传递，从而缩短反应时间（通常从数小时缩短至几分钟），并提高产率且所需溶剂量极少，因此被选中。对于那些由于空间位阻和氢键作用而影响缩合效率的苯腙席夫碱来说，微波辅助合成相比传统方法能更好地控制亚胺的形成过程及产物选择性。
本研究旨在通过微波辅助的绿色合成方法设计并合成一系列新型苯腙席夫碱，以此开发高效且可持续的抗菌剂。苯腙衍生物因其含有–CONHNH?功能团，能够与生物靶标形成较强的氢键作用，因而具有广谱的抗菌潜力。此外，席夫碱作为一种多功能药效团，还能与金属离子结合，并与细菌的关键酶发生相互作用。然而，目前关于通过环保且高效的微波辅助技术合成的苯腙衍生席夫碱及其与病原菌之间的构效关系的研究还相当有限。因此，本研究旨在通过分析所合成化合物的结构及理化性质，填补这一研究空白。
章节摘要
化学部分
4-[(丁-2-烯基)氨基]苯腙衍生物（IVa–j）是通过传统的多步合成路线制备的，这些步骤包括亚胺生成、酯化、肼解以及席夫碱缩合反应。首先，对氨基苯甲酸与乙基甲基酮在乙醇中回流反应，生成4-[(丁-2-烯基)氨基]苯甲酸（I）。这一阶段属于典型的席夫碱生成反应，即芳香胺与羰基化合物发生反应
结论
本研究合成了一系列新型苯腙席夫碱衍生物，并通过分子对接和计算机模拟分析对其结合亲和力、理化性质、毒性参数以及抗菌活性进行了全面评估。针对3G7E蛋白的分子对接结果显示，大多数化合物的结合亲和力低于?8.0 kcal/mol，其中化合物IVa、IVd和IVe的结合能分别高达?8.6、?8.2
材料与方法
反应是否完成可通过薄层色谱法进行检测，检测时使用了Merck品牌的预涂硅胶60 F254。此外，还使用了数字程序控温熔点测定仪（熔点测试仪器，型号50982，DBK仪器公司，印度）来测定各合成产物的未校正熔点，结果以摄氏度表示。这些合成衍生物则通过Alpha 2 ATR光谱仪（布鲁克实验室印度分析仪器有限公司）配合OPUS 8.2 SP2软件进行鉴定和结构分析。
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发表同意书
不适用。
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的财务利益关联或个人关系。
CRediT作者贡献说明
阿弗林·安萨里：论文撰写——初稿撰写、软件应用、方法设计、正式分析。 萨维塔·陶罗：论文撰写——审阅与编辑。 波帕特·莫希特：论文撰写——审阅与编辑。 萨哈亚·纳达尔：论文撰写——初稿撰写、项目管理、方法设计、正式分析、概念构建。
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何已知的可能影响本文研究结果的财务利益关联或个人关系。
阿弗林·安萨里|萨维塔·陶罗|波帕特·莫希特|萨哈亚·纳达尔
