《British Journal of Haematology》：Management and long-term haematological and neurological outcomes of Immunoglobulin M and Waldenstr?m's macroglobulinaemia-related neuropathy: A single-centre experience
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免疫球蛋白M相关周围神经病（IgM-PN）通常为脱髓鞘性，并与抗髓鞘相关糖蛋白抗体相关；然而，关于临床结局的数据有限。研究人员回顾性分析了连续接受前瞻性评估的IgM-PN患者，采用Rasch-built Overall Disability Scale（ROD
免疫球蛋白M相关周围神经病（IgM-PN）通常为脱髓鞘性，并与抗髓鞘相关糖蛋白抗体相关；然而，关于临床结局的数据有限。研究人员回顾性分析了连续接受前瞻性评估的IgM-PN患者，采用Rasch-built Overall Disability Scale（RODS）及Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment（INCAT）问卷进行评估。共回顾性纳入28例患者，中位随访时间为5.54年。所有患者均仅因神经病变症状启动治疗：19例（67.9%）接受地塞米松?利妥昔单抗?环磷酰胺（DRC），6例（21.4%）接受利妥昔单抗，3例（10.7%）接受伊布替尼。基线中位INCAT评分为2.0，在后续时间点改善至1.0；与基线相比，患者内改善具有显著性（p < 0.005）。在6、12及24个月时，分别有13例（46.4%）、18例（64.3%）及17例（60.7%）患者表现出临床相关改善。IgM降低与6个月（p = 0.041）及12个月（p = 0.030）时INCAT评分改善相关。基线中位RODS评分为38.0，在6个月时改善至41.5，1年及2年时分别为43.0及43.5（均为p < 0.001）。在6、12及24个月时，分别有5例（17.9%）、7例（25%）及9例（32.1%）患者表现出临床相关改善。主要接受利妥昔单抗为基础方案治疗的IgM-PN患者，在2年随访中显示出功能与神经能力的显著改善。
该研究发表于《British Journal of Haematology》。目前，免疫球蛋白M相关周围神经病（IgM-PN）是一种持续性的、大多为脱髓鞘性的周围神经病，与单克隆IgM副蛋白血症相关，常靶向髓鞘相关糖蛋白（MAG）。其诊断与最优治疗均具挑战性，因为IgM-PN与多种其他神经系统疾病及潜在血液学疾病症状重叠，且约50%–60%的患者在诊断时抗MAG抗体水平升高，而非抗MAG多发性神经病患者常表现为不同临床进程，类似慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。此外，IgM-PN罕见，缺乏大型3期临床试验数据，利妥昔单抗虽显示疗效但反应各异且可能出现“IgM flare”现象，其他治疗方案仍在研究中，长期临床结局数据亦有限。因此，研究人员开展此项单中心回顾性研究，旨在评估利妥昔单抗为基础方案及靶向治疗在IgM-PN患者中的纵向神经学与血液学反应，以明确克隆定向治疗的长期疗效及功能结局变化。
为开展研究，研究人员采用回顾性单中心设计，纳入2012年1月1日至2025年7月31日期间确诊并接受（化疗）免疫治疗或靶向药物的IgM-PN连续成人患者，疾病关联IgM单克隆丙种球蛋白病意义未定（MGUS）或华氏巨球蛋白血症（WM）。血液学反应依据第11届国际华氏巨球蛋白血症研讨会标准评估（血清IgM浓度≥500 mg/dL者可评估）。神经学功能采用Rasch-built Overall Disability Scale（RODS，量化活动与身体限制，分值0–48，越高功能越好）与Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment（INCAT，评估上下肢功能损害，分值0–10，越低残疾越轻）两种标准化验证量表评估，临床相关神经改善定义为RODS增加≥4分或INCAT减少≥1分。抗MAG抗体经酶联免疫吸附试验（ELISA）检测，截值≥1000 Bühlmann titre units（BTU）。统计采用Wilcoxon符号秩检验与Spearman等级相关，显著性设为双侧p < 0.05。
研究结果如下：
Haematological response and survival：在可测量疾病患者（IgM ≥500 mg/dL，n = 17）中，最佳血液学反应包括3例（17.6%）非常好部分缓解（VGPR）、9例（53.0%）部分缓解（PR）、3例（17.6%）轻微反应（MR）及2例（11.8%）疾病稳定（SD）。中位随访5.54年记录到2例（12.5%）死亡，均属WM患者，一例因转化为高级别淋巴瘤，一例非WM相关；3例（18.8%）WM患者一线治疗后复发。全部患者5年与9年总生存（OS）率为92.3%，WM患者两个时间点均为90.9%；WM患者5年与9年无进展生存（PFS）率分别为78.7%与68.9%。
Neurological functional outcomes (INCAT and RODS questionnaire-based assessment)：基线中位INCAT评分2.0（范围0.0–7.0），治疗后6个月降至1.0（p = 0.001），1年与2年均为1.0（均p < 0.005）；6、12、24个月分别有46.4%、64.3%、60.7%患者达临床相关改善；IgM降低与6个月（p = 0.041）及1年（p = 0.030）INCAT改善相关。基线中位RODS评分38.0（范围7.0–47.0），6个月、1年、2年分别升至41.5、43.0、43.5（均p < 0.001）；对应时间点分别有17.9%、25%、32.1%患者达RODS临床相关改善。两评分各时间点强相关（基线ρ = ?0.77，均p < 0.001）。3例（10.7%）达临床完全神经反应（INCAT 0且RODS 48）。1个月未见IgM或神经症状flare事件；1例利妥昔单抗初始治疗2年后渐进行神经恶化，经DRC有效处理；3例WM患者因非神经病变的WM症状需挽救治疗。
Exploratory subgroup analyses：非抗MAG与抗MAG神经病变组（分别11与17例）除WM患病率在非抗MAG组有非显著趋势（p = 0.054）外无显著差异；两组基线INCAT中位数分别为1.0与2.0，RODS分别为38.0与37.0，各时间点临床改善比例与评分中位数均无临床相关差异。基线INCAT >2（n = 7）与≤2组各时间点评分始终更高但无统计检验叙述为显著。基线RODS <38与≥38组各时间点功能轨迹较低但无统计学显著差异（所有p 0.214–0.297）。年龄>65与≤65岁组各时间点INCAT与RODS相似且无显著差异。DRC（n = 19）与利妥昔单抗单药（n = 6）组基线及6、12个月评分均相近，24个月RODS中位数分别为44.5与39.5，INCAT均为1.0。
讨论部分总结：研究人员指出，在此28例IgM-PN回顾性单中心研究中，利妥昔单抗为基础的治疗与2年随访中相当比例患者的显著神经改善相关，尽管症状严重程度不重，但提示克隆靶向治疗获益及利妥昔单抗方案安全性，建议此类患者更早治疗可能获更好结局且并发症风险低。神经功能经RODS与INCAT评估显示统计与临床显著改善，但在6个月后尤其1–2年更明显，故抗克隆治疗评价应至少在治疗开始后6个月进行；INCAT改善与血清IgM降低相关而RODS未显示，因低水平克隆IgM仍具神经毒性且治疗难完全消除单克隆蛋白。INCAT为0不能捕捉日常活动细微限制，而RODS可补此不足，表明在传统分期尺度显现不可逆神经残疾前，可依据真实世界功能困难启动克隆靶向治疗。抗MAG与非抗MAG临床变异需更准确诊断分类以预测结局及指导治疗，本研究仅纳入脱髓鞘IgM-PN。MYD88 L265P突变在抗MAG神经病患者中常见但不预后基线神经严重度或预测利妥昔单抗反应。脱髓鞘IgM-PN治疗未标准化，本研究支持真实世界利妥昔单抗方案疗效及IgM降低后临床获益，与既往一致；利妥昔单抗单药也可能改善INCAT评分，机制为减少自身反应性致病抗体及促进调节性T细胞扩增，但RIMAG试验未显示单药显著改善1年INCAT感觉评分或长期结局，次要终点有适度改善。少数患者用伊布替尼，多数用DRC或利妥昔单抗单药，亚组间无显著结局差异；长期随访显示相当比例患者RODS与INCAT有持久改善但多数用DRC。Cochrane综述指出抗MAG神经病免疫治疗数据有限且质量低，本研究强调需在更大人群前瞻性试验采用特定疾病结局指标，MYD88 L265P突变高频出现为BTK抑制剂靶向治疗提供机会，耐药、早复发或不佳风险者映射MYD88与CXCR4通路可作生物标志物驱动救援策略。本研究为较大单中心队列之一且长期随访含特定神经反应工具，但受限于回顾性、无对照、样本小、部分基因谱不全及抗MAG滴度纵向不全、治疗方案不完全统一；结果仍支持对有症状IgM-PN使用利妥昔单抗为基础治疗，无论抗MAG状态。
研究结论部分翻译：综上所述，研究表明，在接受利妥昔单抗为基础方案的IgM-PN患者中，相当比例可在神经功能与残疾指数方面获得显著且持久的响应。此获益持续至少2年，且在抗MAG与非抗MAG亚型中均一致。未来前瞻性研究应聚焦于更大规模的前瞻性临床试验，采用标准化功能结局指标，并以更个体化及生物标志物驱动的方式探索所有新型靶向免疫治疗方案的作用。
