《British Journal of Pharmacology》：Heart failure medication to prevent cancer therapy–related cardiac dysfunction: A narrative review
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肿瘤学治疗的进展提高了癌症生存率，但也增加了癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）的临床发生率，这是一系列从亚临床生物标志物或应变异常到进行性心力衰竭和心源性休克的疾病谱。尽管基于蒽环类药物和人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗仍然是研究最广泛的原因，但
肿瘤学治疗的进展提高了癌症生存率，但也增加了癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）的临床发生率，这是一系列从亚临床生物标志物或应变异常到进行性心力衰竭和心源性休克的疾病谱。尽管基于蒽环类药物和人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗仍然是研究最广泛的原因，但较新的靶向药物和免疫治疗引入了额外的、机制上不同的心脏毒性表型，包括内皮功能障碍和后负荷驱动的心力衰竭（血管内皮生长因子[VEGF]通路抑制剂、蛋白酶体抑制剂）、心律失常相关心脏功能障碍（布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂[BTKIs]）以及在细胞因子释放综合征背景下的炎症介导的心肌抑制（嵌合抗原受体T [CAR-T]细胞和双特异性抗体）。本叙述性综述总结了在此演变格局中预防性使用传统心力衰竭治疗的理论依据和现有证据。研究人员进一步强调了当前的知识空白，特别是关于现代心力衰竭治疗和现代免疫介导的肿瘤治疗。
**射血分数保留的心力衰竭——CTRCD预防的目标**
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）在现行指南中未被纳入CTRCD定义，但近年来在癌症患者中日益被认识。部分证据支持HFpEF可能是蒽环类药物介导心脏毒性中射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的前驱，更常见的是血管内皮生长因子（VEGF）抑制、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKI）和蛋白酶体抑制剂（PI）诱导的动脉高血压的主要后果，常被心房颤动加重。HFpEF与多器官代谢通路的交互作用凸显了其在接受全身免疫调节治疗癌症患者中的预防价值，但现有证据匮乏，本综述主要聚焦于HFrEF的预防。
**心力衰竭治疗在CTRCD预防中的理论基础**
指南指导的药物治疗（GDMT）在缺血性和非缺血性心肌病中均能降低死亡率、限制不良心室重塑并改善症状。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活是心脏不良重塑的关键驱动因素，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是CTRCD预防的合理候选。β-肾上腺素受体阻滞剂（β受体阻滞剂）可降低交感神经活性、减少心肌氧耗，并可能减轻氧化应激和炎症，某些β受体阻滞剂（如卡维地洛）具有额外抗氧化特性，可能减少心脏毒性治疗相关心律失常风险。盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）进一步抑制促纤维化和促炎信号通路，并有效控制血压。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）通过联合RAAS抑制和利钠肽信号增强提供优于ACE抑制的疗效。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过改善心肌能量学、减少炎症等机制，对多种CTRCD病理生理具有相关性。不同抗癌疗法心脏毒性机制的异质性需要个体化、风险适应的方法。
**方法**
本叙述性综述综合了使用心力衰竭药物预防CTRCD的证据。主要目的是总结机制依据、临床试验证据和实际考虑。纳入接受心脏毒性癌症治疗（蒽环类药物、HER2靶向治疗、VEGF抑制剂、BTKI、PI、CAR-T细胞治疗和双特异性T细胞衔接抗体治疗）的成人患者。心力衰竭药物定义为当前指南中HFrEF I类推荐的药物。CTRCD定义依据欧洲心脏病学会（ESC）指南。文献检索策略包括Medline和Cochrane Library，以及相关指南和共识声明，优先纳入随机对照试验（RCT）、前瞻性和回顾性队列研究及系统荟萃分析。
**蒽环类药物诱导的CTRCD**
**机制**：蒽环类药物通过拓扑异构酶IIβ抑制、活性氧（ROS）生成、线粒体功能障碍等机制导致进行性、不可逆的心肌损伤。
**临床表现和风险因素**：从无症状生物标志物升高到临床心力衰竭，风险因素包括年龄、基础心血管疾病、高累积剂量以及联合其他心脏毒性药物。
**预防策略**：RAAS抑制（如坎地沙坦、依那普利）在多项RCT中显示可预防左心室射血分数（LVEF）下降，但部分试验（如CARE、PROACT）未显示获益。ARNI（沙库巴曲缬沙坦）在PRADA II、SARAH等试验中显示可预防整体纵向应变（GLS）下降和生物标志物改善，但未显著影响LVEF。β受体阻滞剂（如卡维地洛）在CECCY试验中未降低LVEF下降但减少了亚临床标志物，网络荟萃分析提示卡维地洛优于其他β受体阻滞剂。MRA：小样本试验显示螺内酯可保留LVEF，但依普利酮未显示舒张功能获益。SGLT2抑制剂：动物模型和回顾性数据提示获益，但缺乏前瞻性试验数据。
**HER2靶向治疗诱导的CTRCD**
**机制**：HER2信号对心肌细胞存活至关重要，HER2抑制破坏保护机制，但不直接诱导凋亡，功能障碍常可逆。
**临床表现和风险因素**：无症状LVEF下降常见，风险因既往蒽环类暴露而增加。
**预防证据**：RAAS抑制剂和β受体阻滞剂在MANTICORE-101和Guglin等试验中显示可预防LVEF下降，但仅在联合蒽环类治疗时显著。ARNI在PRADA II亚组中未显示显著获益。MRA数据缺乏。SGLT2抑制剂有实验数据提示潜在获益，但人类数据缺乏。
**血管内皮生长因子抑制剂（VEGFI）诱导的CTRCD**
**机制**：VEGF抑制剂通过内皮功能障碍和动脉高血压驱动心脏毒性，而非直接心肌细胞损伤。
**临床表现和风险因素**：高血压常见，LV功能障碍可逆，风险因素包括年龄、基础心血管疾病等。
**预防策略**：缺乏RCT证据，但专家共识推荐RAAS抑制剂和β受体阻滞剂用于血压控制。SGLT2抑制剂在动物和回顾性研究中显示潜力。
**BTKI诱导的CTRCD**
**机制**：BTKIs通过脱靶抑制激酶，导致钙处理异常、心房纤维化和内皮功能障碍，而非直接心肌损伤。
**临床特征和风险因素**：新发或恶化心力衰竭，常伴高血压或心律失常。第二代BTKIs安全性较好。
**预防策略**：无RCT数据，重点在于控制危险因素，如β受体阻滞剂用于房颤，血压监测，推荐联合用药。SGLT2抑制剂有观察性数据，但无专门试验。
**蛋白酶体抑制剂（PI）诱导的CTRCD**
**机制**：PI通过抑制蛋白酶体导致蛋白稳态失衡、线粒体功能障碍、氧化应激和内皮功能障碍。
**临床表现和风险因素**：心力衰竭常伴高血压和液体超负荷，风险因素包括年龄、基础疾病等。
**预防策略**：无RCT，ESC指南基于专家共识推荐RAAS抑制剂和β受体阻滞剂用于高危患者。SGLT2抑制剂有观察性数据。
**CAR-T细胞治疗和双特异性抗体（BsAb）治疗诱导的CTRCD**
**机制**：CAR-T和BsAb通过细胞因子释放综合征（CRS）导致炎症介导的心肌抑制，包括“靶向肿瘤”和“脱靶”效应。
**临床特征和风险因素**：急性发作，常与CRS相关，可逆。风险因素包括年龄、基础心脏病等。
**管理策略**：无RCT，急性管理包括IL-6受体阻断、糖皮质激素和血流动力学支持。专家意见认为在血流动力学耐受下可继续使用β受体阻滞剂、ACE抑制剂等。SGLT2抑制剂有抗炎潜力，但无数据支持。
**证据差距**
预防性使用HF治疗的证据不均衡，缺乏针对BTKIs、PIs、CAR-T细胞和BsAb的RCT；ARNI和SGLT2抑制剂在CTRCD预防中的数据不足；CTRCD定义和终点异质性（多依赖LVEF，而非GLS或生物标志物）；长期心血管结局数据缺乏，特别是免疫介导的心脏毒性。
**局限性**
本综述存在证据异质性、使用替代终点、新药数据初步、叙述性综述的选择偏倚风险等局限性。
**结论**
CTRCD是现代肿瘤学的主要挑战，HF治疗在预防中具有潜在作用，最有力的证据支持RAAS抑制和β受体阻滞剂在蒽环类和HER2治疗中的使用。对于其他药物（如BTKIs、VEGFI、PIs、CAR-T细胞和BsAb），预防策略不明确，重点在于早期检测、风险因素改变和及时启动HF治疗。多学科心脏肿瘤学方法至关重要。
