镶嵌性染色体改变在老年HIV感染者中被抑制

《Communications Biology》：Mosaic chromosomal alterations are suppressed in older adults with HIV

　　

驱动克隆性造血（CH）的体细胞基因突变（SGM）在HIV感染者（PWH）中更为普遍，可能加剧了PWH相较于未感染HIV者更高的合并症风险。目前尚不清楚另一种CH形式——镶嵌性染色体改变（mCA）是否与HIV相关。研究人员首次证明，与未感染HIV的参与者相比，PWH中镶嵌性染色体改变（mCA）的患病率显著较低，尤其是Y染色体丢失，这与SGM的模式相反。研究人员的发现表明，mCA的发展可能在HIV感染中被抑制，提示驱动mCA相关CH的选择压力与驱动SGM相关CH的根本不同。

**论文解读：镶嵌性染色体改变在老年HIV感染者中的抑制现象及其对克隆性造血机制的启示**

**研究背景与问题**

抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy, ART）显著延长了HIV感染者（People with HIV, PWH）的预期寿命，但PWH（包括病毒学抑制者）仍面临比非HIV感染者更高的年龄相关合并症风险，如心血管疾病和非艾滋病定义恶性肿瘤。这提示HIV感染或其治疗可能通过某些病理生理机制增加合并症易感性。克隆性造血（Clonal Haematopoiesis, CH）是一种由造血干细胞克隆性扩增引起的状态，其驱动因素包括基因水平的体细胞基因突变（Somatic Gene Mutations, SGM）和染色体水平的大片段镶嵌性染色体改变（Mosaic Chromosomal Alterations, mCA）。在普通人群中，SGM和mCA均与年龄相关疾病风险增加相关。在年龄相关克隆性造血在HIV评估队列（Age-related Clonal Haematopoiesis in an HIV Evaluation Cohort, ARCHIVE）中，先前研究已发现SGM驱动的CH在PWH中更常见，并与虚弱等老年综合征相关。然而，mCA与HIV感染的关系尚不清楚。鉴于mCA（尤其是Y染色体镶嵌性丢失，mosaic Loss of Chromosome Y, mLOY）与SGM在克隆选择及合并症风险上可能存在差异，评估这两类遗传改变与HIV感染的关系，对于理解PWH中CH的生物学和临床意义至关重要。

**研究内容与结论**

研究人员利用ARCHIVE队列（445名55岁以上参与者，包括219名PWH和226名非HIV感染者），通过全基因组单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）阵列检测mCA，并对比SGM数据，首次系统评估了mCA与HIV感染及SGM的关联。主要发现：mCA（尤其是mLOY）在PWH中的患病率显著低于非HIV感染者（8.7% vs 18.1%），这与SGM在PWH中更高的模式完全相反。多变量分析表明，这种负相关独立于年龄、性别、吸烟史和SGM状态。此外，mCA与SGM在队列中极少共存，且mCA携带者的炎症标志物白介素-6（Interleukin-6, IL-6）水平与无遗传改变的参与者相似，而SGM携带者则显著升高。在PWH中，较低的当前或最低CD4⁺T细胞计数与mCA风险增加相关。该研究论文发表在《Communications Biology》。

**关键技术与方法**

研究人员采用以下主要技术方法，样本来源于ARCHIVE队列（由澳大利亚新南威尔士州圣文森特医院人类研究伦理委员会批准）。第一，使用Infinium全球筛选阵列（Global Screening Array, GSA）对445份全血样本进行SNP基因分型，并通过镶嵌性染色体改变（Mosaic Chromosomal Alterations, MoChA）软件（https://github.com/freeseek/mocha）从基因型数据中检测mCA，排除长度<2 Mb和相对覆盖度>2.5的事件，以最小化假阳性。第二，采用定制靶向深度测序（Targeted Deep Sequencing, TS）面板，涵盖55个血液恶性肿瘤中反复突变的基因，检测SGM。第三，运用卡方检验、Welch's t检验、Kruskal-Wallis检验和多元逻辑回归进行统计分析，并调整年龄、吸烟史和SGM状态等混杂因素。

**研究结果**

**1. mCA患病率在PWH中显著降低**

通过MoChA软件分析，445名参与者中60人（13.5%）检测到常染色体或非染色体mCA事件，其中mLOY占所有mCA的74%。与非HIV感染者相比，PWH中的mCA患病率显著更低（8.7% vs 18.1%，p=0.003），mLOY患病率也呈现相同趋势。多元逻辑回归显示，mCA与HIV的负关联独立于年龄、性别、吸烟史和SGM状态，且mCA克隆大小（细胞分数%）在两组间无显著差异。这表明，HIV感染可能抑制mCA驱动的克隆扩增，与SGM驱动的CH形成鲜明对比。

**2. mCA与SGM的互斥性**

在ARCHIVE队列中，99名参与者携带SGM，最常见突变基因为DNMT3A、TET2和ASXL1。但统计检验未发现mCA与SGM之间的显著关联，且两者在基因组位置上无重叠。mCA与SGM极少共存（仅极少数个体同时携带两种事件），支持了造血干细胞可能难以同时耐受多种类型遗传改变的假说。此外，mCA携带者与无遗传改变者的IL-6水平相似，而SGM携带者IL-6水平显著更高，提示mCA和SGM驱动的CH在炎症机制上存在差异。

**3. mCA与CD4⁺T细胞计数的关联**

在PWH亚组中，分析发现mCA或mLOY风险与较低的当前或最低CD4⁺T细胞计数相关，且独立于SGM状态、年龄和吸烟史。但CD4⁺T细胞计数与mCA克隆大小无显著相关性。这一结果支持假说：HIV感染中受损的免疫监视可能有利于mCA的持续存在，而非炎症环境驱动的SGM-CH。

**总结与讨论**

研究结论指出，这些结果首次证明mCA和SGM驱动的CH在与HIV和炎症的关联上存在差异，暗示了不同的免疫起源。具体而言，mCA在PWH中患病率降低，可能与HIV感染中免疫监视减弱导致具有mCA的克隆被抑制有关，而SGM则因炎症环境而扩增。进一步阐明这些机制差异及其对PWH合并症的影响，对于指导未来的CH监测和干预策略至关重要。研究局限性包括：SNP阵列分辨率低于全基因组测序，可能遗漏小尺度事件；队列以男性为主，结果外推性主要适用于男性PWH。总之，该研究揭示了HIV感染对不同类型CH驱动因素的选择性影响，为理解PWH中年龄相关疾病的生物学基础提供了新视角。