综述：从自身抗体的角度探讨血清阴性自身免疫性疾病的演变

《The Lancet Rheumatology》：The erosion of seronegative autoimmune diseases through the lens of autoantibodies

　　

摘要

自身抗体在许多自身免疫性疾病的诊断、分类和分型中起着关键作用，尤其是那些以B细胞激活和MHC II类分子相关表现为特征的疾病。然而，历史上有很大比例的患者被归为血清阴性，这给诊断带来了不确定性，也提示可能存在自身抗体检测的技术限制，或是存在真正的不同致病机制。实验室检测技术的进步，包括重组抗原的应用、高通量自身抗体分析以及自身抗原的发现，逐步缩小了多种自身免疫性疾病中血清阴性的范围。在本文中，我们探讨了自身抗体检测技术的提升以及新特异性抗体的发现如何改变了不同临床相关自身免疫性疾病的血清阴性概念。我们还研究了自身抗体如何用于患者分型、影响与癌症相关的自身免疫现象，以及其在反向转化免疫学中的意义和致病线索，同时指出了仍可能存在真正血清阴性的自身免疫情况的场景。

引言

尽管自身免疫性疾病的分类方式多样，但MHC II类分子相关性和B细胞激活仍是众多以自身抗体产生为特征的疾病的核心特征。¹ 在自身免疫性疾病领域，最重要的突破之一便是自身抗体检测技术的发展。自身抗体相关疾病是一大类以B细胞参与为特征的疾病，这一点从将B细胞清除策略作为治疗手段的有效性中可见一斑。² 在这些疾病中，自身抗体检测技术的优化和研究大大减少了被判定为血清阴性（即无法检测到自身抗体）的患者比例。与检测技术的改进同步，新自身抗体的发现也改变了疾病的诊断、分组和分型方式，揭示出与临床表型相关的免疫学亚群。自身抗体的发现还有助于预后判断——例如，可以识别出患自身免疫性疾病且癌症风险较高的患者群体——而且最近有研究认为动态的自身抗体谱型能够预测系统性红斑狼疮的病程进展。³ 尽管解读自身抗体检测结果需要结合临床经验，但仍有一部分患者可能是真正血清阴性的，这就凸显出有必要掌握有关自身抗体谱型的数据，同时也表明可能存在其他机制（如先天免疫机制或CD8⁺ T细胞介导的MHC I类分子相关机制）在主导疾病发生发展。尽管如此，广泛的高通量自身抗体检测仍为临床医生提供了有力的工具，有助于破解诊断难题并指导针对性治疗方案的选择（见表）。⁴

章节节选

自身抗体检测与以往被归为血清阴性的自身免疫性疾病

近几十年来，由于实验室诊断技术的进步以及新型互补性自身抗体的发现，被归为血清阴性的患者比例一直在稳步下降（见图表）。5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 抗双链DNA抗体是系统性红斑狼疮的典型标志物，被纳入不同的分类标准中¹³、¹⁴，而用于检测这类抗体的方法在性能上存在很大差异。¹⁵、¹⁶ Farr放射免疫分析法被认为

用于患者分型的自身抗体

从根本上说，自身抗体检测有助于准确及时地诊断自身免疫性疾病⁴³，而对于血清阴性的自身免疫性疾病而言，诊断则更为困难，此时不得不仅依靠相关的临床特征及其他辅助检查，包括影像学和病理学检查结果（见图2）。⁴³ 其中一个典型的例子就是血清阴性的类风湿关节炎，这种疾病的定义不如其血清阳性的同类疾病清晰，且存在多种不同的

自身抗体与疾病发病机制

自身抗体可能成为连接疾病发病机制、临床表现和预后的重要纽带，一个例子就是可以根据患者的自身抗体谱型将系统性红斑狼疮患者分为不同的亚组。³ 这些亚组具有不同的疾病发展轨迹，虽然基于自身抗体的分组反映了共有的临床特征，但也揭示了各组所具有的共同致病路径。³、⁶⁵ 其中尤为重要的是

自身抗体作为通往反向转化免疫学的窗口

自身抗体能为人们了解免疫系统的复杂性提供独特的视角。例如，类风湿因子能够放大自身免疫反应，刺激B细胞活化，进而促进自身抗体和细胞因子的产生。⁷⁵ 在混合性冷球蛋白血症的背景下，这一现象揭示了感染、自身免疫和淋巴细胞增殖之间的关联⁷⁶，也因此促使人们采用利妥昔单抗进行B细胞清除来治疗该疾病。⁷⁷

在

连接癌症与自身免疫的自身抗体

有证据表明，抗癌反应在自身免疫性疾病的发病机制中起着重要作用：⁸⁸ 例如，肿瘤中的RNA聚合酶III突变与癌症相关系统性硬化症患者体内检测到的抗RNA聚合酶III抗体之间存在关联。⁹⁰ 因此，虽然癌症被认为是特发性炎症性肌病和系统性硬化症的可能诱因，但自身抗体也有助于对患者进行风险分层。⁹¹

目前已确定的

对于自身抗体来说，少反而是多吗？

尽管自身抗体检测具有重要意义，但将其引入临床实践仍面临诸多挑战和需要考虑的因素。首先，要认识到它与其他诊断方法的互补性。临床评估和其他辅助检查（如影像学检查或功能测试）在全面评估患者状况和进行鉴别诊断中起着至关重要的作用。自身免疫性疾病的复杂性往往要求采取多学科协作的方式，需要风湿病专家的参与，

结论

我们认为，那些具有B细胞驱动的病理特征以及特殊MHC II类分子相关性的自身免疫性疾病很可能会伴随自身抗体阳性，同时我们也对这种情况下血清阴性的不确定性进行了探讨。为了解开这一自身免疫领域的谜团，需要付出巨大努力，整合临床知识、实验室专业技能，并持续重视转化研究。目前关于

利益冲突声明

CS声明从AbbVie、Amgen、Alfa-Sigma、Biogen、EliLilly、EUSA Pharma–Recordati、Galapagos、Janssen、Novartis、Octapharma、Pfizer、Recordati Rare Disease以及SOBI公司获得咨询费和报酬；同时还获得了来自上述公司及Pfizer的研究资助。其余作者均声明没有利益冲突。

致谢

本研究部分得到了意大利卫生部向IRCCS Humanitas研究医院提供的Ricerca Corrente资助。

Carlo Selmi|Antonio Tonutti|Suraj Timilsina|M Eric Gershwin

意大利米兰Pieve Emanuele市Humanitas大学生物医学科学系