维生素D与身体虚弱：临床证据、机制研究及转化应用挑战

《Metabolism》：Vitamin D and frailty: Clinical evidence, mechanistic insights, and translational challenges

　　摘要：维生素D越来越被视为一种多系统激素，其作用与导致身体虚弱的生理过程密切相关。血液中25-羟基维生素D浓度偏低与肌少症、骨质流失、免疫及认知功能障碍以及较高的死亡率相关，而观察性队列研究则表明维生素D缺乏会引发并加重身体虚弱状况。各种机制研究为这些关联提供了生物学上的合理解释。维生素D受体信号通路可调控肌细胞分化、神经肌肉接头功能、成骨细胞与破骨细胞的相互作用以及骨细胞介导的机械信号转导。此外，它还能调节先天性和适应性免疫反应，抑制炎性小体活化，维持线粒体功能及代谢灵活性。维生素D受体信号通路的紊乱会引发肌肉萎缩、骨骼脆弱、免疫功能衰退以及生物能量生成能力下降，这些现象都与身体虚弱的关键生物学特征一致。尽管从机制上来看这种关联具有合理性，但在维生素D水平正常的社区成年人群中进行的随机对照试验却大多未得出明确结论。维生素D的临床益处似乎仅体现在那些存在缺乏或易感因素的人群中，而间歇性高剂量给药方式则可能增加跌倒和骨折的风险。这些相互矛盾的研究结果反映出目前仍存在一些方法学上的局限，比如对身体虚弱的定义不统一、随访时间不足、25-羟基维生素D检测结果存在差异，以及对于与非骨骼相关结局的临界值尚无定论。在本综述中，我们综合了临床、流行病学及机制方面的证据，将维生素D视为衰老科学领域中用于评估脆弱性的生物标志物及潜在调节因子。

引言：很少有生物调节因子能像维生素D那样生动地体现身体虚弱的复杂性。曾经被认为仅负责调节钙磷平衡和骨骼健康的维生素D，如今已被确认为一种具有多种作用的激素，其影响范围涵盖骨骼肌、免疫系统、线粒体功能以及认知功能[1]、[2]。这种多效性对于理解身体虚弱尤为重要，因为这些系统恰好与身体虚弱的核心特征相重叠[3]。维生素D信号通路的广泛功能表现源于其一个基本生物学特性：维生素D受体在几乎所有组织和细胞类型中均有表达，同时维生素D的代谢也存在着广泛的局部调控机制[4]、[5]。基于这一框架，维生素D可以被视作一种依赖具体环境而发挥作用的调节因子，能够精细调控各种复杂的生物过程，这一观点对于理解其在身体虚弱中的作用至关重要[6]。通常通过检测血液中的25-羟基维生素D水平来评估维生素D状态，缺乏症一般指其浓度低于20 ng/mL（50 nmol/L），而严重缺乏则表现为浓度低于10–12 ng/mL（25–30 nmol/L）。不过，这些基于骨骼健康指标设定的临界值可能并不适用于评估其他方面的需求或身体虚弱状况[7]。维生素D水平偏低一直与身体虚弱相关的各种表现、肌少症、骨质流失、免疫及认知功能下降以及2型糖尿病、肥胖症和阿尔茨海默病等并发症存在关联[1]、[8]、[9]、[10]。这些共同的特征表明，维生素D缺乏不仅可能是身体虚弱的伴随因素，还可能在其形成过程中起着关键作用[3]。

身体虚弱本身被定义为生理储备能力下降且对各种压力因素更易敏感的状态[11]、[12]。目前该领域主要有两种理论模型：一种是Fried等人提出的身体虚弱表型模型，侧重于力量、体重和耐力等方面的可测量缺陷；另一种是Rockwood等人提出的缺陷累积模型，着眼于多种健康问题共同作用产生的累积效应[12]。根据五种标准——握力低、体重下降、容易疲劳、体力活动不足以及行走速度慢——身体虚弱表型模型可将人群分为健康、前虚弱状态和虚弱状态三类[11]。尽管这两种模型在概念上有区别，但都认为身体虚弱是一种具有多维度特征的综合征，会带来严重的临床和社会后果，如跌倒、残疾、住院、需要入住养老机构以及死亡率上升[13]、[14]。流行病学数据表明，按照表型模型计算，约有12%的老年人存在身体虚弱问题，而按照缺陷累积模型这一比例则高达24%；在90岁以上的老年人中，身体虚弱的患病率甚至超过50%，而且女性以及处于弱势群体或需要住院治疗的老年人受影响更为严重[15]、[16]、[17]。除了高患病率之外，身体虚弱也越来越被看作是一种动态的、部分可逆的状况，其形成与一些可改变的生物过程有关[11]、[18]。在这一背景下，维生素D作为一种可改变的身体虚弱风险因素受到了格外关注，越来越多的证据表明，维生素D缺乏会加速身体和认知功能的衰老进程[9]、[19]、[20]。观察性研究一致显示，血清25-羟基维生素D水平偏低——这是反映维生素D状态的主要循环代谢物和生物标志物——与身体虚弱的发病风险及进展密切相关[21]、[22]、[23]，然而随机对照试验和荟萃分析的结果则差异较大，尤其是在维生素D水平正常的人群或采用不同剂量给药方案的情况下[24]、[25]、[26]、[27]。这些不一致的结果需要在后续章节中进一步探讨，它们也凸显出我们需要摒弃单一的补充策略，转而采用能够综合考虑个体初始维生素D水平、基因差异、合并疾病以及其他干预措施的精准干预方法。本综述整合了生物学、流行病学和临床方面的证据，重新定位维生素D在身体虚弱相关衰老科学研究中的地位，同时明确了它的潜力与局限性。

本综述是通过有针对性的非系统性文献检索整理而成的，旨在梳理与维生素D、身体虚弱及其相关领域相关的临床、流行病学和机制方面的证据。在PubMed数据库中，我们使用了包括“维生素D”、“25-羟基维生素D”、“骨骼”、“骨骼肌”、“维生素D受体”、“身体虚弱”、“肌少症”、“跌倒”、“骨折”、“免疫功能”、“炎症老化”、“线粒体”、“认知功能”以及“衰老”等关键词组合进行检索。检索范围涵盖了截至2025年12月的所有文章，为了能纳入早期的重要研究成果以及最新的研究资料，没有设定较低的检索时间限制。在筛选文章时，优先考虑那些荟萃分析、系统综述、纵向队列研究、随机对照试验以及机制研究。只有与维生素D的生物学特性及身体虚弱相关结局直接相关的文章才会被纳入考量，而未经同行评审的材料、会议摘要以及超出本综述研究范围的文章则会被排除在外。由于本综述属于叙述性风格，因此没有采用正式的系统综述方法论，也没有进行偏倚风险评估。

相关片段：
将维生素D与身体虚弱联系起来的临床和流行病学证据：下文提到的大多数研究都采用了上述两种已确立的身体虚弱评估模型，这些模型在观察性研究和干预性研究中被不同程度地应用。这两种方法分别从不同角度反映了身体虚弱的特征，对于解读研究结果具有重要意义。这些研究中所关注的与身体虚弱相关的结局包括肌少症、跌倒、骨折、残疾、住院、需要入住养老机构、认知功能下降以及死亡率。这种区分或许有助于……

将维生素D与身体虚弱联系起来的生物学机制：已有几种生物学机制被提出，用以解释维生素D与身体虚弱之间的关联，其中包括肌肉骨骼功能异常、促炎状态、线粒体功能障碍、氧化应激以及中枢神经系统完整性受损等。在人类研究中，与肌肉骨骼系统相关的证据最为充分，尤其是骨骼肌，目前关于它的研究数据最为直接，同时也有证据表明免疫反应存在失调现象。通过……

维生素D与身体虚弱研究中的转化挑战与未解问题：尽管从生物学角度来看，维生素D缺乏与身体虚弱之间存在明显的关联，且这种关联具有合理性，但将其转化为实际的临床益处却一直难以实现，这反映出由于方法学、生物学和临床因素共同作用而存在的转化障碍（见图1）。这一障碍不仅体现在观察性数据与干预性数据之间的差异上，还源于持续存在的方法学难题、尚未解决的临界值问题，以及关于最佳给药方案的不确定性……

结论：尽管已经进行了大量研究，但维生素D与身体虚弱之间的关系在生物学上虽具有合理性，但在临床应用层面却仍难以明确。机制研究清楚地表明，维生素D会影响多种生理系统，从而在衰老过程中对维持身体的结构与功能完整性发挥着重要作用。然而，目前尚未有研究能证明维生素D能带来一致的临床益处，因为在维生素D水平充足或相对健康的成年人群中开展的大规模随机对照试验并未得出明确结论……

局限性及未来研究方向：目前关于维生素D与身体虚弱关系的研究存在若干局限性。首先，不同研究在身体虚弱的定义、维生素D的临界值、补充方案以及研究对象的特征等方面存在很大差异，这使得这些研究结果难以直接比较。其次，许多研究纳入的是相对健康或维生素D水平充足的老年人，这可能降低了发现具有临床意义的效果的可能性。第三，还存在发表偏倚以及潜在的混杂因素……

缩写列表：
AKT：蛋白激酶B
AMPK：AMP激活的蛋白激酶
ATP：三磷酸腺苷
BMI：身体质量指数
CNS：中枢神经系统
COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶
CTX：I型胶原C端肽
CYP24A1：25-羟基维生素D 24-羟化酶
CYP27B1：25-羟基维生素D 1α-羟化酶
DC：树突状细胞
DGAT：二酰甘油酰基转移酶
DO-HEALTH：维生素D3–欧米伽-3–居家锻炼–健康老龄化与长寿试验
DRP1：动力蛋白相关蛋白1
FGF23：成纤维细胞生长因子23
FIS1：线粒体分裂1蛋白

CRediT作者贡献说明：
Viola Viola：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化、概念构建。
Flavia Tramontana：撰写——综述与编辑、验证。
Giulia Leanza：撰写——综述与编辑。
Malak Faraj：撰写——综述与编辑。
Nicola Napoli：撰写——综述与编辑、监督、资金筹集、概念构建。

资金支持：本研究部分得到了意大利卫生部的资助，项目编号为PNRR-MCNT2–2023-12378489。

利益冲突声明：作者们声明存在以下可能构成利益冲突的财务利益/个人关系：Nicola Napoli曾通过其所在机构获得Abiogen公司的研究经费支持。其余作者均声明不存在利益冲突。

致谢：图1是由Biorender软件制作的。
Viola Viola | Flavia Tramontana | Giulia Leanza | Malak Faraj | Nicola Napoli
意大利罗马生物医学大学内科与外科系，内分泌与糖尿病研究组