《Microbiological Research》：Gut Microbiota Derived Bifidobacterium pseudolongum Alleviates Endometritis Caused by Dysbiosis and Escherichia coli Infection
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摘要子宫内膜炎是一种常见的子宫炎症性疾病，会严重影响生育能力；然而，导致该疾病易感性的宿主与微生物之间的机制至今仍不明确。尽管肠道微生物群越来越被视作全身及肠道外免疫反应的关键调节因子，但其在子宫炎症中的作用却鲜有研究。本研究旨在探讨肠道微生物群失衡是否会影响子宫内膜炎的易感性，
摘要
子宫内膜炎是一种常见的子宫炎症性疾病，会严重影响生育能力；然而，导致该疾病易感性的宿主与微生物之间的机制至今仍不明确。尽管肠道微生物群越来越被视作全身及肠道外免疫反应的关键调节因子，但其在子宫炎症中的作用却鲜有研究。本研究旨在探讨肠道微生物群失衡是否会影响子宫内膜炎的易感性，并试图找出其中的微生物介导因素。抗生素引起的微生物群失衡会显著加剧小鼠的子宫炎症和组织损伤，而粪便微生物群移植则能恢复微生物群的平衡状态，从而大幅减轻子宫病变。16S rRNA测序显示，在微生物群失衡时，共生菌Bifidobacterium pseudolongum的数量会减少，而在进行粪便微生物群移植后又会恢复。单独接种B. pseudolongum可有效预防由微生物群失衡引发的子宫炎症，表现为IL-1β、TNF-α和IL-10的分泌量下降，HMGB1和HABP2水平降低，上皮紧密连接蛋白如ZO-1、Claudin-3和Occludin的表达恢复，同时中性粒细胞和巨噬细胞的浸润也会减少。在除微生物群失衡模型之外的其他模型中，B. pseudolongum在由大肠杆菌和LPS引发的子宫内膜炎模型中也表现出预防和治疗作用，能够抑制炎症反应、限制组织损伤、维持上皮屏障功能并减少免疫细胞浸润。体外实验表明，B. pseudolongum的培养上清液能在无细胞条件下抑制大肠杆菌的生长，说明其具有潜在的抗菌活性。
综上所述，这些研究结果支持存在一种肠道-子宫免疫轴，B. pseudolongum可通过协调调节免疫反应、维持上皮屏障功能以及发挥抗菌作用，从而减轻感染引发的子宫炎症。本研究认为B. pseudolongum是预防和治疗子宫内膜炎的极具潜力的微生物候选菌。
引言
子宫内膜是一层动态的黏膜组织，在胚胎着床和早期妊娠的建立过程中起着至关重要的作用（Nash DMGiles 2025）。子宫内膜稳态被打破后就会引发子宫内膜炎，这是一种常见的炎症性疾病，其特征为细胞因子过度产生、白细胞浸润、上皮屏障功能受损以及渐进性组织损伤（Cohen等，2002；Kitaya等，2018；Nash DMGiles，2025）。这些病理变化会降低子宫内膜的接受能力，进而影响胚胎着床，最终导致生育能力下降甚至不孕（Quenby等，2021；Nash DMGiles，2025）。在子宫内膜炎的各类病因中，微生物感染是最为重要的临床诱因，而大肠杆菌则是最常见的子宫病原体之一（Bicalho等，2010；Braz等，2020）。大肠杆菌侵入子宫后，其产生的病原相关分子模式，尤其是脂多糖，会被上皮细胞、间质细胞以及免疫细胞表面的模式识别受体识别。这种识别会激活炎症信号通路，促使促炎细胞因子和趋化因子的生成（Akira STakeda，2004；Kawai TAkira，2010；Shen等，2023）。虽然这些反应对于清除病原体至关重要，但过度或持续的不适度免疫激活会导致免疫细胞聚集、上皮屏障功能破坏以及继发性组织损伤（Jarczak DNierhaus，2022；Li等，2022）。持续的炎症还会进一步降低包括封闭带1、Claudin-3和Occludin在内的紧密连接蛋白的表达，通过自我强化的循环不断加重局部炎症损害（Mendoza-Rodríguez等，2005；Alizadeh等，2022）。因此，子宫内膜炎的严重程度不仅取决于病原体的数量，还与调控宿主炎症易感性和上皮屏障完整性的系统因素有关。不过，那些能够调节子宫炎症易感性的上游系统调控因子目前仍未被完全阐明。
越来越多的证据表明，肠道微生物群是调节宿主免疫功能和黏膜屏障稳态的关键系统因子（Levy等，2017）。在正常生理状态下，共生微生物能够维持上皮细胞的完整性，产生具有免疫调节作用的代谢物，还能帮助机体抵抗病原体入侵（Iliev等，2025）。相反，肠道微生物群失衡则会破坏肠道屏障功能，改变微生物代谢物的组成，还会使机体持续暴露于由微生物产生的物质，如脂多糖，进而引发远端器官的炎症反应（Lavelle ASokol，2020；Shen等，2025）。实验研究进一步证实，由微生物群失衡引发的全身性炎症会加重肠道外黏膜组织的免疫介导性损伤，这进一步证明了肠道微生物群的稳态会影响肠道以外的炎症易感性（Kobayashi，2023；Bau?ic等，2025；Shen等，2025；Crestani等，2026）。尽管肠道-子宫轴的机制尚未被完全弄清楚，但越来越多的证据表明肠道微生物组成确实参与了对子宫炎症的调节。在慢性子宫内膜炎中，微生物群失衡会导致子宫内膜中脂多糖的合成增加，进而引发免疫细胞浸润异常以及局部免疫稳态紊乱（Ma等，2022；Fasoulakis等，2025；Yan等，2025）。最近的实验研究还表明，肠道微生物群失衡会加剧小鼠因大肠杆菌或金黄色葡萄球菌引发的子宫内膜炎。而粪便微生物群移植则可以恢复微生物群的平衡状态，减轻子宫炎症损伤，这为肠道-子宫之间的免疫相互作用提供了证据（Hu等，2020b；He等，2025a）。不过，目前还不清楚肠道微生物群失衡是否会在大肠杆菌/LPS引发的子宫内膜炎中发挥作用。
在肠道共生菌中，双歧杆菌属因其抗炎和保护黏膜屏障的作用而被广泛认可（Gavzy等，2023）。先前的研究已经证明，双歧杆菌属能够抑制促炎细胞因子的产生，维持上皮紧密连接蛋白的表达，还能调节黏膜炎症性疾病中的宿主免疫反应（Miyauchi等，2013；Abdulqadir等，2023）。尤其值得关注的是Bifidobacterium pseudolongum，这是一种常见的小鼠肠道共生菌，具有已知的免疫调节作用，在实验性结肠炎模型中也能发挥保护作用，可降低促炎细胞因子的产生并恢复上皮紧密连接蛋白的表达（Guo等，2022）。这些发现表明，B. pseudolongum或许也能通过调节肠道-子宫轴在子宫微环境中发挥类似的保护作用。不过，目前尚无研究探讨B. pseudolongum是否参与感染相关子宫内膜炎的调节过程。
为填补这一研究空白，本研究旨在探究肠道微生物群失衡本身是否足以引发子宫内膜炎症损伤，以及恢复B. pseudolongum的存在是否能够减轻由微生物群失衡以及大肠杆菌/LPS引发的子宫内膜炎。此外，研究还通过粪便微生物群移植来验证恢复肠道微生物群是否能逆转由微生物群失衡导致的子宫异常。研究系统分析了肠道微生物群失衡对子宫炎症、上皮屏障功能以及免疫细胞浸润的影响，同时评估了恢复B. pseudolongum存在对改善这些病理改变的作用。这些研究结果有助于揭示具有实际意义的肠道-子宫轴功能，同时也表明B. pseudolongum是具有潜力用于缓解感染相关子宫炎症的微生物候选菌。
章节节选
细菌菌株与实验动物
实验所用雌性BALB/c小鼠为8周龄，购自北京斯佩福德生物技术公司。这些小鼠被饲养在标准实验室条件下，环境温度为22±2℃，光照周期为12小时亮/12小时暗。经过一周的适应期，小鼠可自由获取饮水和标准饲料，之后便可用于实验。适应一周后，这些小鼠被随机分配到不同的实验组。实验中使用的大肠杆菌CFT073（ATCC 700928）菌株保存在我们的实验室中
肠道微生物群失衡会引发子宫炎症和组织损伤，而粪便微生物群移植可逆转这一状况
通过抗生素混合物处理诱导肠道微生物群失衡，随后使用健康供体小鼠的新鲜粪便进行粪便微生物群移植，以此构建微生物群重建模型（见图1A）。与对照组相比，微生物群失衡的小鼠子宫内TNF-α、IL-1β和IL-10的浓度显著升高，这表明其子宫的炎症反应已被激活（见图1B；P值＜0.0001）。进行粪便微生物群移植后，这三种物质的浓度都
讨论
子宫是女性生殖系统中的核心器官，对胚胎着床、胎儿发育以及分娩过程都起着至关重要的作用。它的生理功能受到局部免疫稳态、神经免疫信号传导以及来自生殖道和胃肠道的微生物群的共同调控（Escorcia Mora等，2025）。当这些调控机制出现紊乱，尤其是在感染、免疫功能失调或微生物群失衡的情况下，就会
伦理声明
所有动物实验均严格遵循内蒙古农业大学的动物护理相关规章制度，并已获得该校动物福利与研究伦理委员会的批准（批准编号：NND2021013）。
致谢
本项研究得到了内蒙古农业大学一流学科研究专项项目（项目编号：YLXKZX-NND-061）、内蒙古农业大学基础研究业务经费专项资金（资助编号：BR231510）、内蒙古农业大学初始科学研究基金（编号：NDYB2025-52）以及内蒙古自治区高校青年科技人才计划（编号：NJYT24056）的资助。
Ziyang Mu|Peipei Ren|Yixin Wang|Xingyu Su|XiuRu Liu|Badalahu Chaoke|Wenhui Bao|Shaojie Qin|Ruifeng Gao|Zhiguo Gong|Bo Liu
中国呼和浩特市赛罕区鄂尔多斯东路29号，内蒙古农业大学兽医学院食草动物泌乳与生殖健康实验室，邮编010011
