《Molecular Metabolism》：Sex-specific differences of amlexanox in a mouse model for atherosclerosis and MASLD
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摘要研究目的抑制剂κB激酶ε（IKKε）是一种非典型的IκB激酶，参与NF-κB信号传导及I型干扰素反应。我们最近研究了IKKε缺失对动脉粥样硬化和与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的性别差异影响：雄性基因敲除小鼠对这两种疾病具有保护作用，而雌性小鼠则出现更严重的炎症和
摘要
研究目的
抑制剂κB激酶ε（IKKε）是一种非典型的IκB激酶，参与NF-κB信号传导及I型干扰素反应。我们最近研究了IKKε缺失对动脉粥样硬化和与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的性别差异影响：雄性基因敲除小鼠对这两种疾病具有保护作用，而雌性小鼠则出现更严重的炎症和代谢紊乱。这些不同结果与炎症途径及脂质代谢的差异有关。
研究方法
为评估药物抑制IKKε的治疗潜力，我们对因PCSK9功能增强及Paigen饮食而出现动脉粥样硬化斑块和肝脏脂肪变性的野生型小鼠使用了IKKε抑制剂amlexanox进行治疗。
研究结果
Amlexanox可调节血清脂质水平并改变斑块成分，但无法阻止斑块进展。在肝脏中，该药物产生了明显的性别差异效应：雄性小鼠的脂肪变性显著改善，而雌性小鼠的脂质积累则更加严重。这些差异体现在血清和肝脏脂质及代谢物谱的显著性别差异上，表明脂肪酸和胆汁酸代谢主要在雄性中受到调控。肝脏和脂肪组织中的蛋白质分析进一步证实，Amlexanox处理后两性之间存在相反的代谢和炎症反应。
研究结论
总体而言，我们的研究结果表明，使用Amlexanox进行IKKε抑制虽不能阻止该模型中晚期动脉粥样硬化的进展，但能有效改善雄性小鼠的MASLD症状。相反，雌性小鼠的肝脏脂质沉积会加剧。这些结果强调了在代谢和心血管研究中纳入性别差异分析的重要性，同时也凸显了需要在两性中评估诸如Amlexanox之类的治疗策略。
Eleonora Mungo|Michelle Ha?|Denis Benning|Tobias Schmid|Silvia Kuntschar|Sofie P. Meyer|Lisa Hahnefeld|Erika Dorochow|Urs Christen|Edith Hintermann|Rebekka Medert|Marc Freichel|Gerd Geisslinger|Ellen Niederberger
德国美因河畔法兰克福市，歌德大学医学院，法兰克福药学中心/ZAFES，临床药理学研究所，Theodor Stern Kai 7，60590美因河畔法兰克福
