脑脊液与血清标志物与急性起病多发性硬化患者入院扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale, EDSS)神经功能缺损的相关性

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Correlation of cerebrospinal fluid and serum markers with admission EDSS neurological impairment in patients with acute-onset multiple sclerosis

　　

目的：探讨急性起病多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)患者的脑脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF)与血清生化标志物与入院扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale, EDSS)评分的相关性，并识别与EDSS量化的急性神经功能缺损相关的独立影响因素。方法：一项回顾性研究纳入157例符合2024年修订的McDonald诊断标准的急性起病MS患者（82例首发，75例复发）。在急性发作期评估EDSS。在皮质类固醇给药前收集CSF和血清样本，并评估磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)活动性。使用Spearman相关分析和有序逻辑回归分析关联性。结果：入院EDSS评分中位数为2.50（四分位距(Interquartile Range, IQR)：1.50-3.75）。Spearman分析显示EDSS评分与血清白蛋白(Serum Albumin, S-Alb)呈负相关（ρ=-0.418，P=0.001），与CSF蛋白（ρ=0.173，P=0.031）、CSF-腺苷脱氨酶(Adenosine Deaminase, ADA)（ρ=0.188，P=0.019）和CSF-免疫球蛋白G(Immunoglobulin G, IgG)（ρ=0.273，P=0.001）呈正相关；血清镁与EDSS无统计学相关性（P>0.05）。多变量有序逻辑回归证实S-Alb（优势比(Odds Ratio, OR)=0.802，95% 置信区间(Confidence Interval, CI)：0.741-0.867，P<0.001）是独立的反向相关因子，CSF-ADA（OR=1.223，95% CI：1.027-1.456，P=0.024）是EDSS评估的残疾的独立正向相关因子；其他标志物无独立相关价值（均P>0.05）。值得注意的是，首发/复发状态和MRI活动性与EDSS评分无显著关联。结论：在该探索性回顾性队列中，血清白蛋白和CSF-ADA水平与入院EDSS评分独立相关。本研究未进行多重比较校正或离群值敏感性分析。这两个标志物与急性疾病严重程度的关联仍是探索性的，有待外部独立队列验证。

该研究发表于《Multiple Sclerosis and Related Disorders》。多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，以炎性脱髓鞘、轴索损伤及免疫失调为特征。临床表型异质性和进行性神经功能缺损给临床评估带来重大挑战。扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）是评估MS残疾的金标准，但缺乏客观的生物相关性。脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）是窥探中枢神经系统病理生理的关键窗口，其成分变化直接反映血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）破坏和鞘内免疫激活等MS相关病理。传统CSF标志物（如IgG寡克隆带、蛋白升高）是诊断基石，但代谢和酶学标志物的临床相关性日益受到关注。腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase, ADA）作为关键CSF酶学标志物，其活性与实验性自身免疫性脑脊髓炎及MS脑组织中的神经炎症相关，但尚未有研究明确其与EDSS评估残疾的关联。血清白蛋白维持BBB完整性并发挥抗氧化及免疫调节作用，其耗竭与进展型MS及疾病风险增加相关，但其与入院EDSS评分的直接联系尚未确认。基于此，研究人员开展本研究，旨在系统分析急性起病MS患者中多种CSF及血清生化标志物与入院EDSS神经功能缺损的关联，探索急性神经功能缺损的实验室相关因素。

研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法包括：回顾性观察研究设计，样本队列来源于广西医科大学第一附属医院神经内科2010年6月至2025年9月收治的157例急性起病MS住院患者，严格依据2024年修订的McDonald诊断标准确诊。所有患者在入院48小时内于皮质类固醇治疗前进行腰椎穿刺采集CSF及血清样本。由两名经验丰富的神经科医师在入院24小时内独立评估入院EDSS评分并达成共识。采用Spearman秩相关分析评估各指标与EDSS的单变量关联，采用逐步有序逻辑回归模型进行多变量分析以识别与入院EDSS神经功能缺损相关的因素，EDSS作为有序变量处理，模型比例优势假设通过平行线检验验证，统计分析使用SPSS 26.0软件完成。

1. Introduction

研究人员介绍了MS的病理特征及EDSS的临床应用局限，阐述CSF成分变化反映CNS病理的机制，综述了镁、ADA及血清白蛋白在MS中的既往研究矛盾与空白，指出目前缺乏这些标志物与入院EDSS直接关联的证据，从而引出本研究系统性分析多种CSF和血清生化标志物与急性起病MS患者EDSS关联的目的。

2. Materials and methods

2.1. Study subjects

详细描述了研究设计类型为回顾性观察研究，明确急性起病MS定义、严格的纳入及排除标准，排除其他炎性脱髓鞘疾病及影响镁代谢等疾病，经伦理委员会批准且豁免知情同意。2.2. Collection of clinical data

说明一般临床资料提取自电子病历系统，EDSS由两名神经科医师独立评估并共识确定，所有标本在皮质类固醇给药前收集。2.3. Laboratory detection

阐述CSF及血清在无条件下收集并在2小时内处理，使用商用试剂盒和全自动生化分析仪定量检测包括CSF蛋白、CSF-ADA、血清白蛋白(S-Alb)等在内的多项生化指标。2.4. Statistical analysis

描述使用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，因EDSS等主要变量不符合正态分布，连续变量以中位数（四分位距(IQR)）描述，采用Spearman相关分析及有序逻辑回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

3. Results

3.1. General data of study subjects

157例急性起病MS患者中男52例(33.1%)，女105例(66.9%)，年龄3-70岁（中位数39.00，IQR 28.00-49.00），入院EDSS 0.5-8.5（中位数2.50，IQR 1.50-3.75），其中首发82例，复发75例；MRI示131例有新病灶，26例无活动病灶；67例既往接受过疾病修饰治疗(DMT)，90例未接受。3.2. Levels of cerebrospinal fluid and serum biochemical indicators

列出了157例患者CSF及血清生化标志物的中位数及IQR，包括CSF镁(CSF-Mg)、血清镁(S-Mg)、CSF葡萄糖(CSF-Glu)、CSF蛋白(CSF-Pro)、CSF-ADA、S-Alb等各项指标的具体数值分布。3.3. Normality test, univariate Spearman correlation analysis and correlation trend visualization results

Shapiro-Wilk检验显示EDSS及多个关键变量不符合正态分布，故采用Spearman分析。单变量分析显示S-Alb与EDSS呈显著负相关（ρ=-0.418，P<0.001），EDSS与CSF-Pro（ρ=0.173，P=0.031）、CSF-ADA（ρ=0.188，P=0.019）、CSF-IgG（ρ=0.273，P<0.001）呈弱正相关；S-Mg与EDSS无显著相关（P>0.05）；疾病分期及MRI活动性与EDSS均无显著相关。并基于结果生成了关键标志物与EDSS的相关散点图。3.4. Multivariate ordinal logistic regression analysis

将单变量分析中P<0.10的变量（CSF-Pro、CSF-ADA、CSF-Alb、CSF-IgG、S-G、S-Alb）纳入模型。结果显示调整混杂因素后，S-Alb（OR=0.802，95% CI：0.741-0.867，P<0.001）是独立反向相关因子，CSF-ADA（OR=1.223，95% CI：1.027-1.456，P=0.024）是独立正向相关因子；CSF-Pro、CSF-Alb、CSF-IgG及血清球蛋白(S-G)无统计学意义（均P>0.05）。模型拟合良好（χ²=41.739，P<0.001），平行线检验满足比例优势假设（P=0.891）。

4. Discussion

研究人员讨论了S-Alb与MS患者残疾的负相关性，指出S-Alb维持血浆胶体渗透压及参与免疫调节等生理功能，其横断面负相关与既往关于白蛋白维持BBB完整性的假说一致，但受饮食、全身炎症等混杂因素影响，无法确立因果。关于CSF-ADA的正相关，研究人员结合腺苷信号调控CNS炎症及ADA调节腺苷稳态的背景，指出高水平ADA可能加速腺苷分解削弱抗炎信号，临床前数据支持ADA与神经炎症相关，但本研究仅为横断面关联，无法确立其驱动残疾进展的因果路径。对于其他指标，尽管CSF-Pro和CSF-IgG在单变量中与EDSS正相关，但在多变量中无独立价值，可能被S-Alb和CSF-ADA的解释力掩盖或因单一免疫标志物无法完全反映复杂病理；血清镁无相关性与其受外周因素影响有关；疾病分期和MRI活性无显著关联。研究人员强调本研究识别的是急性加重期与神经功能缺损的同期实验室相关性，无直接临床应用支持，属探索性发现。最后指出本研究为单中心回顾性中等样本，无长期随访，未进行多重比较校正及离群值分析，效应量适中，存在选择偏倚和模型不稳定性，需多中心前瞻性队列及机制实验进一步验证。

结论部分翻译：本研究分析了157例急性起病MS患者的临床和实验室数据，证实在该探索性回顾性队列中血清白蛋白和CSF-ADA与入院EDSS评分表现出轻微独立关联。值得注意的是，CSF-ADA仅有弱单变量相关和适中的多变量效应，其统计结果缺乏多重比较调整并需要独立复制。鉴于单时间点横断面设计，无法对长期神经功能变化做出推断，且从观察数据中不能得出临床或治疗建议。需要大型前瞻性纵向队列来验证这些生物标志物的任何潜在临床效用。

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