神经退行性疾病与星形胶质细胞增生的人格特征与血液生物标志物

《Neurobiology of Aging》：Personality Traits and Blood-Based Biomarkers of Neurodegeneration and Astrogliosis

　　摘要
神经质和尽责性这两种人格特质与临床痴呆及其他神经退行性疾病的发病风险相关。而人格特质与脑部病理的生物标志物之间的关联则了解较少。本研究探讨了五因素模型中的人格特质与神经轴突损伤的生物标志物（神经丝轻链NfL）以及星形胶质细胞增生的生物标志物（胶质纤维酸性蛋白GFAP）之间的关系。研究对象来自“健康与退休研究”项目，共4,076人，平均年龄67岁，其中59.9%为女性，19.3%存在认知功能受损。人格特质通过“中年发展量表”进行评估，NfL和GFAP则通过免疫分析法检测静脉血中的相应指标。在将年龄和性别作为协变量的回归分析中，较高的神经质水平与较高的NfL水平相关，而外向性、开放性、宜人性和尽责性则与较低的NfL水平相关。在综合考虑了人口统计学、行为及健康相关因素的调整模型中，尽责性依然能预测较低的NfL水平（β=-0.039，p<.001）。人格特质与GFAP总体上无显著关联，不过在基础模型中尽责性与GFAP呈微弱负相关，但在经过全面调整的模型中这一关联不显著（β=-0.023，p=.061）。这些关联并未受到认知状况、人格评估时间（与生物标志物检测同时进行或提前两年以上）、年龄、性别或APOE ε4基因型等因素的影响。综上所述，尽责性及其他人格特质与老年人的神经轴突完整性存在关联。未来需要通过纵向研究进一步确定人格特质究竟是疾病风险因素，还是反映了神经退行性变化对人格的影响。

引言
人格特质是个体思维、情感和行为方面的稳定模式，它影响着大脑健康及衰老进程。在五因素模型中，已有大量研究证实某些特定人格特质是神经退行性疾病的预测因子。尤其是较高的神经质水平（易体验负面情绪）和较低的尽责性水平（缺乏组织性、纪律性和目标导向性），与阿尔茨海默病及其相关痴呆症、帕金森病和中风的发病风险显著增加有关。尽管人格特质与神经退行性疾病之间的临床关联已得到充分证实，但它们是否也与脑部病理变化存在关联仍需进一步研究。这类关联有助于揭示将这些特质与大脑健康联系起来的生物学途径。随着血液检测技术的进步，我们得以以非侵入方式探究这些途径。在各类生物标志物中，神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白已被美国食品药品监督管理局认可为脑损伤的临床指标，这进一步证明了它们作为神经健康监测指标的实用性和可靠性。

神经丝轻链是神经元细胞骨架的组成部分，主要存在于大型有髓鞘的轴突中，有助于维持轴突的稳定性和传导功能。当轴突受损或神经元死亡时，神经丝轻链会释放到细胞间液中，进而进入脑脊液和血液中，因此成为一种敏感但非特异性的神经轴突损伤标志物。升高的神经丝轻链水平反映了神经退行性病变的程度，可在多种神经系统疾病中发现，包括创伤性脑损伤、中风、多发性硬化症、帕金森病及阿尔茨海默病及其相关痴呆症。在阿尔茨海默病及其他痴呆症中，神经丝轻链浓度会随着疾病严重程度的增加而上升，且与脑萎缩加速及认知功能下降密切相关，这凸显了其作为持续神经元损伤标志物的价值。虽然神经丝轻链并非某种特定疾病的专属标志物，但它仍能提供关于神经退行速度的预后信息。

胶质纤维酸性蛋白是一种主要在星形胶质细胞中表达的中间丝蛋白，是检测星形胶质细胞增生和神经炎症的敏感指标。星形胶质细胞是大脑中最丰富的胶质细胞，对支持神经元功能、调节突触功能以及维持血脑屏障起着关键作用。在遭受损伤或出现神经退行性变化时，这些细胞会发生反应性增生，即出现结构和功能上的改变。在创伤性脑损伤、多发性硬化症以及阿尔茨海默病的各个阶段，包括早期阶段，都会观察到血浆中胶质纤维酸性蛋白水平升高。胶质纤维酸性蛋白水平与淀粉样蛋白病理变化相关，还能预测患者是否会发展为阿尔茨海默病痴呆，因此它作为神经退行性风险标志物具有重要价值。

此前一项针对786名认知功能正常成年人的研究发现，较高的神经质水平和较低的外向性与血浆中神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白水平的升高相关，而较低的尽责性则与血浆中胶质纤维酸性蛋白水平升高相关。这些初步结果表明，即使在临床症状出现之前，人格特质就已与星形胶质细胞增生和神经元损伤的标志物存在关联。本研究在更大规模的群体样本中（样本量超过4,000人，是之前研究的五倍）进一步验证了人格特质与神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白之间的关联。我们的主要假设是：尽责性具有保护作用，而神经质则是导致神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白水平升高的风险因素。这些假设基于之前的研究结果、高神经质和低尽责性与神经退行性疾病相关的文献，以及这些特质与慢性压力、不良健康行为和生活方式相关的证据——这些因素长期而言会损害大脑健康。至于外向性、开放性和宜人性，我们的分析仅为探索性研究，同时我们也试图找出可能影响这些关联的调节因素。此外，我们还研究了这些关联在不同认知水平人群中是否一致。由于之前的研究仅限于认知功能正常的个体，而本研究包含了部分认知功能受损的参与者，因此比较不同认知状况下的差异有助于理解所观察到的关联的本质。例如，如果认知功能受损的参与者中这些关联更为明显，那就可能说明神经病理变化同时导致了人格和认知功能的改变，从而解释了人格与生物标志物之间的关系。之前的研究显示，年龄、性别以及APOE ε4基因携带状态并非重要的调节因素。本研究具备更强的能力来判断这些关联是否在不同年龄组中保持一致，或者是否反映了特定遗传或人口统计群体所特有的生物学脆弱性。考虑到这些关联可能会随时间减弱，本研究还分析了人格特质是在血液采集同年评估还是在前几年评估时，这些关联是否存在差异。

研究对象与研究设计
“健康与退休研究”是一项针对50岁及以上美国成年人及其配偶的全国性纵向研究。该研究的设计和数据收集流程已获得密歇根大学伦理委员会的批准，所有参与者在入组时都签署了书面知情同意书。由于本研究使用的是已去标识化的公开数据，因此无需再经过伦理委员会审查。

结果
分析样本共4,076人，平均年龄为67岁，其中787人（19.3%）存在认知功能受损。样本中约60%为女性，16%为黑人，13%为西班牙裔/拉丁裔。描述性统计数据见表1。在初步分析中，控制年龄和性别因素后，认知功能受损与较高的NfL水平（β =.099；95%置信区间：.185,.310；p <.001）和GFAP水平（β =.079；95%置信区间：.140,.268；p <.001）相关。根据连续标准化认知评分来看，TICSm评分越高……

讨论
本研究利用大规模的HRS样本，探讨了人格特质与神经轴突损伤标志物（NfL）及星形胶质细胞增生标志物（GFAP）之间的关联。在控制年龄和性别因素后，较高的尽责性、外向性及宜人性，以及较低的神经质水平，都与较低的血浆NfL水平相关。即使考虑到各种人口统计学和健康相关因素，尽责性依然仍是预测NfL水平的显著因素。人格特质与GFAP之间则无显著关联。

结论
这项大规模研究表明，人格特质与血浆NfL水平之间存在显著但较弱的关联。尽责性与GFAP也存在非常微弱的关联，这一结果与之前的研究一致，但还需要进一步验证，理想情况下应通过纵向研究来确认。基于以往关于人格特质与临床综合征之间关联的研究，本研究表明人格特质……

数据与资料获取
已去标识化的数据可在此处获取：https://hrs.isr.umich.edu

未引用参考文献
美国食品药品监督管理局，2018；Terracciano等人，2021；Terracciano等人，2021

资金支持
“健康与退休研究”由美国国家老龄化研究所资助（项目编号：NIA U01AG009740），由密歇根大学负责实施。这项神经学研究还得到了阿尔茨海默病协会的支持（项目编号：HRS-18-586069C）。本研究报告中的研究工作也得到了美国国家老龄化研究所的资助（项目编号：NIA R01AG068093和R01AG053297）。本文内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

作者贡献声明
Angelina R. Sutin：撰写与编辑、研究实施、资金申请、数据整理、概念构建。Yannick Stephan：撰写与编辑、研究实施、概念构建。Páraic S. O'Súilleabháin：撰写与编辑、研究实施、概念构建。Martina Luchetti：撰写与编辑、研究实施、概念构建。Selin Karakose：撰写与编辑、研究实施、概念构建。Antonio Terracciano：撰写与编辑、文本撰写。

关于写作过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明
在撰写本稿时，第一作者使用了Microsoft Copilot来检查文本的语法错误。全体作者对整篇手稿的内容承担全部责任。

利益冲突声明
作者声明不存在任何潜在的利益冲突。

致谢
作者感谢“健康与退休研究”的所有参与者。

Antonio Terracciano | Selin Karakose | Martina Luchetti | Páraic S. O'Súilleabháin | Yannick Stephan | Angelina R. Sutin
美国佛罗里达州塔拉哈西市，佛罗里达州立大学医学院老年病学系