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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是神经元发育、代谢和可塑性的关键调控因子，其失调与许多神经系统疾病相关。大多数研究集中于细胞质mTOR，然而mTOR也存在于细胞核中。在非神经元细胞中，核mTOR已被关联到转录、染色质组织和RNA代谢。在神经元中，其作用仍未明
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是神经元发育、代谢和可塑性的关键调控因子，其失调与许多神经系统疾病相关。大多数研究集中于细胞质mTOR，然而mTOR也存在于细胞核中。在非神经元细胞中，核mTOR已被关联到转录、染色质组织和RNA代谢。在神经元中，其作用仍未明确。在此，研究人员提出一篇关于神经系统中核mTOR的焦点性观点文章。研究人员简要总结了mTOR最明确的核功能，主要基于非神经元细胞的证据。然后，研究人员重新分析了已发表的mTOR相互作用组数据集，以评估这些机制是否可能与神经元相关。反复观察到与核过程（特别是转录、染色质调控、RNA加工和DNA修复）的关联。在神经发育性和神经退行性疾病相关的基因集中也观察到相似的模式。然而，这些关联是相关性的，并未建立因果关系。基于这些发现，研究人员提出了一系列可验证的预测和实验方法，以直接检测神经元中核mTOR的功能，包括选择性干扰其核活性以及分析基因表达和RNA加工。一个关键未解问题是核mTOR在神经元中是否具有超出其已充分建立的细胞质活性的功能性作用。本观点文章总结了现有证据，突出了关键空白，并概述了未来关于核mTOR在神经元功能和疾病中的研究方向。
1 引言
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，调控细胞生长、代谢、存活和增殖等关键功能。在神经元中，mTOR影响神经干细胞增殖、分化、迁移和形态发生，并通过调控蛋白质合成影响突触传递和可塑性。mTOR活性支持学习记忆、昼夜节律、进食行为和能量平衡等脑功能。mTOR信号失调可导致多种神经系统疾病，包括癫痫、自闭症谱系障碍（ASD）和阿尔茨海默病（AD）。尽管mTOR通常被描述为细胞质激酶，但在细胞核中也检测到其活性，例如在癫痫发作时神经元核中mTOR磷酸化增加。然而，核mTOR在神经元生理和病理中的功能作用仍不明确。本观点文章总结了核mTOR的现有理解，主要基于非神经元系统的直接实验证据，并利用蛋白质组学数据探讨其可能的神经元意义，同时提出可检验的预测和实验方法。
2 神经元中的mTOR复合物
mTOR存在于两个多蛋白复合物中：mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。两者在组成、调控和雷帕霉素敏感性上不同。mTORC1整合生长因子、氨基酸、能量状态等信号，促进蛋白质、脂质和核苷酸合成，并抑制自噬。mTORC2主要调控细胞骨架组织和Akt信号。在神经元中，mTORC1依赖的局部翻译在生长锥和突触中起关键作用，影响轴突和树突发育及突触可塑性。mTORC2调控肌动蛋白动力学。异常的mTOR信号主要导致翻译失调、自噬/蛋白质稳态紊乱和细胞骨架重塑，这些是神经系统疾病中最明确的最终效应。然而，在其他细胞类型中描述的额外机制可能与神经元功能障碍相关，但在神经元中尚未充分探索。
3 细胞质mTORC1对核过程的调控
mTOR通过细胞质信号和直接核功能调控核过程。最明确的机制包括细胞质mTORC1间接调控核基因表达：通过增强转录因子如激活转录因子4（ATF4）和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的翻译，以及通过磷酸化调控转录因子EB（TFEB）的核定位。此外，细胞质mTORC1通过影响剪接因子表达和S6K1依赖的丝氨酸/精氨酸丰富蛋白特异性激酶2（SRPK2）核转位来影响RNA加工。这些间接机制需与直接核mTOR活性区分。
4 核mTOR的定位与活性
mTOR存在于细胞核中，形成活性池。首次报道了mTOR的核质穿梭，并在多种细胞类型中证实核定位，保留激酶活性。mTOR复合物组分如Raptor、PRAS40、Rictor和SIN1也存在于细胞核中。在神经元中，红藻氨酸或脑源性神经营养因子（BDNF）处理后，总mTOR和磷酸化mTOR（Ser2448）在核中积累。mTOR定位于特定亚核区域，包括染色质（转录活跃区）、核仁（调控核糖体生物发生）、早幼粒细胞白血病蛋白（PML）体和核斑。核靶向TORCAR FRET报告基因证实生长因子刺激可快速增加核mTORC1活性，且其活性依赖于核内Akt和Rheb等上游调控因子。
5 核mTOR的功能
在非神经元细胞中，核mTOR最明确的功能是调控RNA聚合酶I（Pol I）和III（Pol III）的转录。mTOR与这些聚合酶的启动子结合，并磷酸化转录因子如上游结合因子（UBF）和核糖体RNA（rRNA）合成所需因子，以及通过磷酸化MAF1解除对Pol III的抑制，从而促进rRNA和转移RNA（tRNA）的合成。对于RNA聚合酶II（Pol II）的转录，核mTOR的调控更复杂，涉及与转录因子如Yin Yang 1（YY1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的相互作用，以及雄激素受体（AR）依赖的转录。在神经元中，直接证据有限，但MAF1通过调控PTEN和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）依赖的转录提供了间接联系。此外，核mTOR与染色质重塑复合物（NuRD和BAF）和RNA剪接因子的关联主要基于相关性，尚未明确区分核和细胞质机制。总体而言，核mTOR对Pol I和Pol III转录的功能最明确，对Pol II转录在特定情境下成立，而对染色质调控和RNA加工的功能尚待解决。
6 核mTOR相互作用组：对神经元功能与疾病的意义
目前核mTOR在神经元中的功能尚不明确。为探索其潜在作用，研究人员重新分析了来自前列腺癌细胞的染色质相关mTOR相互作用组数据。分析显示，核mTOR相互作用蛋白富集于与神经发育和神经退行性疾病相关的通路，包括染色质组织、转录调控、RNA加工和DNA修复。与癫痫、ASD和AD相关的基因集存在重叠，共享蛋白参与染色质重塑、转录调控、RNA代谢和基因组稳定性。mTOR抑制减少了这些关联，表明核mTOR相互作用组是动态的。这些关联是相关性的，但表明核mTOR可能与这些核过程有关。基于此，研究人员提出可测试的预测：选择性抑制核mTOR应影响神经元兴奋性、突触功能或应激反应相关的转录程序；核mTOR可能参与疾病相关的染色质组织和RNA加工变化。具体机制包括与CHD4（NuRD复合物组分）和TDP-43（RNA结合蛋白）的相互作用可能涉及神经疾病。未来研究需结合选择性核mTOR干扰（如核靶向纳米抗体）和转录组、表观基因组分析，以直接验证核mTOR在神经元生理和疾病中的作用。
