IL-17在主动脉瓣间质细胞成骨分化中的促炎作用机制：JUN作为潜在调控因子

《Inflammation》：IL-17–associated Pro-inflammatory Programs in Aortic Valve Interstitial Cell Osteogenic Differentiation: JUN as a Candidate Regulator

　　

摘要

钙化性主动脉瓣疾病涉及纤维钙化性重构，其中瓣膜间质细胞的成骨分化是关键过程。尽管炎症被认为与此有关，但关于特定的促炎通路如何在细胞层面与VIC的成骨程序发生转录耦合，目前仍存在不确定性。我们在纯人VIC成骨分化模型中采用了以白细胞介素-17为引导的转录组分析策略。RNA测序发现了与成骨相关的差异表达基因以及与IL-17相关的炎症特征。通过功能富集分析和多层网络分析筛选出潜在的调控节点，随后进行体外验证。在VIC成骨分化过程中，会激活与IL-17相关的转录程序，该程序中包含应激激活的和MAPK相关的炎症通路。基于网络的分析表明，AP-1转录因子JUN是这一IL-17相关特征中的核心调控节点。实验结果显示，VIC在成骨分化过程中JUN表达增加，而沉默JUN可减轻钙化现象。IL-17 A能迅速提高p-c-JUN/JUN比值，长期处理则会使JUN和IL-17RA的表达呈浓度依赖性上升。外源性IL-17 A刺激会加剧VIC的钙化表现，而敲低JUN可部分逆转这一效应。在慢性肾病诱导的小鼠CAVD模型中，使用SP600125抑制JNK可减少瓣膜钙化及瓣叶厚度。VIC成骨分化过程中存在与IL-17相关的炎症信号传导，它可能通过JUN依赖的机制促进钙化。这些发现有助于了解炎症程序如何与成骨转录相互作用，也为研究CAVD中的炎症驱动型钙化提供了理论框架。