《Sleep Medicine Reviews》：Gut–Autonomic–Brain Loops in Sleep Regulation: From Mechanisms to Clinical Implications
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摘要睡眠是一种与自主神经稳态密切相关的基本生理过程。其调控并非由局部神经开关控制，而是依赖于中枢神经系统与外周生理功能之间的协调。胃肠道正是这种协调作用的重要体现部位。来自胃肠道的信号可影响与觉醒和睡眠相关的大脑回路，而睡眠障碍则可通过下行自主神经通路反作用于肠道，进而改变肠道的
摘要
睡眠是一种与自主神经稳态密切相关的基本生理过程。其调控并非由局部神经开关控制，而是依赖于中枢神经系统与外周生理功能之间的协调。胃肠道正是这种协调作用的重要体现部位。来自胃肠道的信号可影响与觉醒和睡眠相关的大脑回路，而睡眠障碍则可通过下行自主神经通路反作用于肠道，进而改变肠道的蠕动、分泌功能、免疫功能、屏障完整性以及肠道微环境。在此，我们提出“肠道-自主神经-大脑循环”这一框架，认为肠道产生的微生物、免疫及代谢信号可通过区域性和刺激依赖性的迷走神经及脊髓内脏传入纤维传递至与睡眠相关的神经回路，而下行交感神经和副交感神经的信号则可反馈并调节肠道生理功能及肠道微环境。我们阐述了这些循环的解剖学基础，总结了正常睡眠及睡眠障碍状态下的自主神经动态，并回顾了通过自主神经和内感受途径将肠道信号与大脑功能及行为联系起来的研究证据。通过明确连接肠道生理功能与睡眠相关大脑功能的自主神经路径，这一框架有助于指导机制研究以及基于表型特征的转化研究。
引言
睡眠是一种有助于维持生理稳态的基本生物过程[1]。近期的大规模表型分析及多模态建模进一步表明，睡眠是大脑与身体各部分协同调控的结果，而非单纯的局部大脑状态[2]、[3]。在单晚睡眠过程中所检测到的生理特征，可预测包括心血管疾病、免疫介导性疾病及代谢性疾病在内的多种系统性疾病的长期发病风险[3]。这些观察结果与这样一种观点一致，即睡眠-觉醒状态的调控依赖于外周生理信号与中枢神经回路的持续整合[4]。
自主神经系统是实现这种双向信息交流的主要途径，它将肠道生理功能与负责觉醒、内感受及稳态控制的皮质及皮层下系统相连[5]、[6]、[7]。外周信号可通过与中枢调控网络相互作用，影响睡眠-觉醒转换及睡眠稳定性[6]、[7]、[8]、[9]。与此相符的是，神经影像学研究显示，整体脑活动会随外周自主神经振荡而变化，且这种关联与睡眠期间的自发觉醒事件有关[4]、[9]。
作为人体最大的感觉接口之一，胃肠道在中枢与外周的相互作用中起着关键作用[10]、[11]。作为微生物群-肠道-大脑轴的重要组成部分，胃肠道依靠自主神经通路作为信息交换的主要解剖学基础[12]、[13]。这种通信是双向的：下行自主神经调控可影响肠道的蠕动、免疫功能及上皮屏障的完整性[10]，而微生物群产生的信号则可调节自主神经活动，包括迷走神经信号[14]、[15]。越来越多的证据也表明，肠道产生的信号与睡眠-觉醒调控及觉醒状态有关[16]、[17]、[18]。例如，既包括依赖微生物群的机制，也包括肠道分泌的信号分子，均可通过肠道-大脑通路影响类似失眠的行为或觉醒性[17]、[18]。反过来，睡眠障碍也可能改变肠道生理功能及肠道微环境[19]、[20]、[21]。在群体层面，孟德尔随机化研究已发现某些微生物特征与失眠之间存在潜在的因果关系[22]。
然而，目前还缺乏一个能够解释肠道、自主神经回路及睡眠调控之间闭环相互作用的综合理论框架。为系统地理解这些相互关系，我们提出了“肠道-自主神经-大脑循环”这一框架，认为肠道产生的微生物、免疫及代谢信号可通过具有区域特异性的自主神经传入通路影响中枢神经系统的觉醒状态，而下行自主神经信号则可调节肠道生理功能及微生物生态。该框架包含三个相互作用的组成部分：（i）肠道模块，包括微生物群及局部肠道微环境；（ii）自主神经接口，包括迷走神经传入纤维及脊髓内脏传入纤维；（iii）中枢自主神经网络，它将肠道传入的信号与与睡眠-觉醒调控相关的行为、情绪及认知过程相整合。该框架并非要取代更广泛的微生物群-肠道-大脑轴概念，而是强调自主神经通路作为连接肠道信号、睡眠-觉醒调控及全身状态控制的双向生理接口的作用。这一视角为研究在正常及病理状态下肠道生理功能、自主神经调控与睡眠相关大脑功能之间的相互作用提供了系统化的基础。
章节要点
GABLs的解剖学与功能基础
在阐述GABLs如何调控睡眠-觉醒状态之前，首先需要明确其解剖学基础及功能通路。
自主神经系统与睡眠：生理机制与神经回路
要理解GABLs如何影响睡眠-觉醒调控，首先需要明确自主神经系统与睡眠之间的内在关系（见图2）。
肠道微生物群作为自主神经睡眠回路的调节因子
已有研究表明，多种睡眠障碍都与肠道微生物群的变化有关。最近一项系统性综述和荟萃分析共纳入62项研究，其中53项为定量分析研究，结果显示，患有睡眠障碍的个体的微生物α多样性有所降低[77]。包括Chao1指数和观测物种数在内的丰富度相关指标总体上也有所下降，而在调整出版偏倚后，这些指标与香农指数的关联则不再显著。
未来研究方向：连接实验室研究与临床应用
鉴于越来越多的证据表明肠道、自主神经系统与中枢神经系统之间存在关联，未来的研究应针对特定的肠道、自主神经及睡眠相关指标，进一步验证这些因素之间的必要性与充分性（见图3）。
结论
如今，人们越来越认识到睡眠是一种由肠道、自主神经系统及大脑之间的协同作用所形成的分布式生理状态。GABLs为将肠道产生的微生物、免疫及内感受信号与自主神经调控及中枢觉醒系统联系起来提供了一个可验证的框架。目前的证据支持这些相互作用具有生物学意义，但直接的因果证据仍然有限，且在临床前研究中的证据最为充分。未来的研究应当
研究计划
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在相同的人体研究中同时开展微生物组、自主神经功能及多导睡眠监测评估，以更准确地界定肠道、自主神经与睡眠之间的关系。
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识别出与睡眠调控最相关的外周及中枢神经通路，并将其与负责更广泛稳态功能、情感功能或代谢功能的神经回路区分开来。
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探究在失眠及相关睡眠障碍患者中是否可以识别出具有生物学意义的自主神经表型。
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采用纵向研究及干预性研究方法
作者贡献
T.G.在L.L.和Z.W.的指导下构思并设计了本综述的框架；A.T.、S.L.、Y.Z.、J.Q.及S.C.对稿件进行了细致的修改，并提供了重要的学术见解。所有作者均同意最终版本的稿件内容，并对其真实性负责。
资金支持
本研究得到了脑科学与类脑智能技术国家科技重大专项（编号：2021ZD0200800）以及国家自然科学基金委员会（编号：82288101）的资助。
利益冲突声明
作者声明不存在与本研究相关的任何利益冲突。
Teng Gao|Alexander L. Tesmer|Siyu Liu|Yin Zhang|Jianyu Que|Sijing Chen|Zhe Wang|Lin Lu
北京大学第六医院，北京大学心理健康研究所，北京大学心理健康国家重点实验室，北京大学精神疾病国家临床研究中心，中国北京
