《Sleep Medicine Reviews》：Deep space exploration: Sleep and circadian rhythms in heart and brain function
编辑推荐：
在深空探索期间，宇航员暴露于外部环境应激原，包括微重力（microgravity，μg）和电离辐射（ionizing radiation，IR）。他们还会经历内部生理紊乱，如昼夜节律失调（circadian rhythm dysregulation，CRD）和
在深空探索期间，宇航员暴露于外部环境应激原，包括微重力（microgravity，μg）和电离辐射（ionizing radiation，IR）。他们还会经历内部生理紊乱，如昼夜节律失调（circadian rhythm dysregulation，CRD）和睡眠障碍（sleep disturbance，SD）。在这种复杂的应激环境中，多个器官系统，特别是心脏和脑，可能发生功能性改变。本综述检视了航天飞行期间心脏和脑功能的改变，并探讨了它们与微重力、昼夜节律失调和睡眠障碍的潜在关系。来自航天飞行观测、航天飞行实验以及地面模拟或机制研究的证据表明，这些变化可能涉及线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction，MD）、氧化应激（oxidative stress，OS）、代谢紊乱（metabolic disturbance，MD）、自主神经失调（autonomic dysregulation，AD）和炎症反应（inflammatory responses，IR）。然而，在宇航员中的直接因果证据仍然有限，许多机制发现仍需在实际航天飞行条件下验证。通过阐明昼夜节律失调和睡眠障碍如何与航天飞行环境下心脏和脑功能的改变相关联，本综述旨在为即将到来的月球和火星任务提供监测和对抗策略的依据。
论文主体部分总结如下：
**1. 引言**
随着人类航天从近地轨道向月球和火星任务过渡，航天医学的焦点正从短期适应转向长期健康风险。宇航员在航天飞行期间暴露于独特的应激原组合，包括微重力（microgravity，μg）、电离辐射（ionizing radiation，IR）、密闭环境和操作限制。昼夜节律失调（circadian rhythm dysregulation，CRD）和睡眠障碍（sleep disturbance，SD）也在任务中常见。这些环境和生理因素共同增加了宇航员的健康风险。心脏作为血液循环的核心驱动，必须重新适应微重力下的流体分布改变，可能面临心肌萎缩和泵血功能受损的风险。脑作为身体的中枢控制系统，在长期航天飞行中也受到影响，包括空间定向障碍、颅内压（intracranial pressure，ICP）改变和类淋巴系统变化。当昼夜节律（circadian rhythm，CR）被破坏时，时钟重置动力学可能变得高度异质，潜在地影响心脏生理和脑神经传递。本综述综合来自航天飞行观测、航天飞行实验和地面模拟或机制研究的证据，以阐明这些关系。
**2. 深空探索中的生理改变**
**2.1. 深空环境中的昼夜节律失调和睡眠稳态失衡**
航天飞行使个体暴露于复杂的非典型应激原中。昼夜节律失调是一种重要的内源性紊乱。在哺乳动物中，昼夜节律主要由核心时钟基因（包括CLOCK和BMAL1）组成的细胞内转录-翻译反馈回路调控。在近地轨道，约90分钟的轨道周期使航天器经历日照和阴影的反复切换，可能影响视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）调节的昼夜节律同步。航天飞行数据集的组学分析显示，除肝脏外，内部器官中昼夜节律通路的转录上调，并识别了不同细胞类型和组织中的细胞周期通路改变。睡眠稳态受睡眠压力积累和昼夜节律时机的共同调节。在航天飞行中，客观监测记录了睡眠不足：平均飞行中睡眠时长约6小时，尽管有更长的预定睡眠机会，且睡眠促进药物使用频繁。长期国际空间站（International Space Station，ISS）任务中，近五分之一的飞行中睡眠事件出现昼夜节律错位，导致睡眠时长减少约1小时、主观睡眠质量下降和药物使用增加。这些发现表明，评估航天飞行对心脏和脑功能的潜在下游影响时，应考虑睡眠不足和昼夜节律失调。
**2.2. 深空环境中的心脏和脑功能改变**
在航天飞行条件下，心脏功能的改变包括血流动力学变化：微重力导致头向液体转移、动脉压重新分布和血浆容量减少。心输出量反应因暴露阶段、容量状态、运动对抗措施、评估时机和测量方法而异。微重力暴露可能导致心肌萎缩和功能下降，这些变化可能与飞行后立位不耐受有关。分子水平上，航天飞行可破坏心脏组织中的氧化还原稳态，改变氧化应激和细胞周期调控相关基因的表达。模式生物显示，长期微重力可降低心肌收缩力并诱导肌原纤维重塑。脑结构和功能也发生改变：空间辐射与精细运动控制和认知功能受损相关；微重力诱导的前庭功能障碍与空间运动病密切相关；长期任务与颅内压相关改变和航天飞行相关神经眼综合征（spaceflight-associated neuro-ocular syndrome，SANS）相关。神经影像学研究报道了脑半球向上位移、额颞叶皮层灰质体积减少、主要白质束显著改变以及脑脊液体积波动。血管周围间隙（perivascular space，PVS）体积在长期任务后可能增加，尤其是在基底节和白质中，部分恢复缓慢。这些发现提示类淋巴功能可能在航天飞行中改变，但尚缺乏直接证据。
**3. 深空探索中心脏功能障碍的机制**
**3.1. 微重力诱导的心脏功能障碍机制**
模拟微重力（simulated microgravity，SMG）诱导心肌细胞结构和超微结构损伤，包括心肌纤维紊乱、线粒体肿胀和嵴破坏。转录组学和代谢组学联合分析显示，心肌损伤与叉头盒O（Forkhead box O，FoxO）信号通路以及组氨酸、精氨酸和脯氨酸代谢改变相关。WWP1缺失通过抑制DVL2异常激活和CaMKII/HDAC4通路减轻SMG诱导的心脏重塑。Calpain激活通过NADPH氧化酶激活和p38 MAPK及ERK1/2通路促进微重力下的心肌异常。miR-199a-3p通过靶向MEF2C减轻SMG诱导的心脏重塑。线粒体和代谢变化尤为相关：尾部悬吊4周后，小鼠心肌显示线粒体自噬和融合增强，伴随Bax介导的凋亡信号上调。在中国空间站研究中，暴露于真实微重力的人类多能干细胞来源心肌细胞（human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hPSC-CMs）显示硫胺素转运蛋白SLC19A2表达降低，导致三羧酸循环受损、ATP产量减少，并与细胞骨架重塑和钙稳态失衡相关。SMG还改变了大鼠心室心肌细胞中机械门控和机械敏感离子通道基因的表达。
**3.2. 昼夜节律和睡眠对心脏功能的调节研究进展**
宇航员研究表明，心脏自主神经调节在航天飞行中发生改变：睡眠期间心率变异性（heart rate variability，HRV）的时域和频域指标显著降低；HRV的分形标度行为在长期航天飞行中表现出昼夜节律性，而某些特征受微重力影响。航天飞行模拟研究进一步表明，微重力相关的心血管适应与睡眠-觉醒状态和昼夜节律时机相关：头低位卧床（head-down tilt，HDT）破坏心脏功能的昼夜节律，并增加心律失常风险；SMG扰乱心血管昼夜节律，包括光期血压升高，可能与交感神经活动增加有关。线粒体调节提供了昼夜节律与心脏功能之间的分子联系：生物钟调节线粒体动力学和生物能量学。在尾部悬吊与隔离（tail suspension and isolation，TSI）模型中，核心昼夜节律蛋白NR1D1的LC3相互作用区域直接结合自噬体标志物LC3，通过线粒体自噬途径降解，与核心体温和心率节律调节相关。限时喂养通过恢复心脏成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）信号减轻SMG诱导的心脏功能障碍。BMAL1/AKT和CLOCK/miR-17-92/PTEN/AKT通路参与心脏重塑。CLOCK相关信号与抗氧化调节和线粒体自噬相关。睡眠剥夺模型表明，睡眠不足可通过线粒体氧化应激、钙处理异常、自噬和铁死亡促进心脏损伤。
**4. 深空探索中脑功能障碍的机制**
**4.1. 微重力诱导的脑功能障碍机制**
微重力诱导的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）循环改变被认为是脑结构变化的潜在因素。Rac1/Wave2/Arp3通路可能参与SMG下血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏。SMG还干扰血-CSF屏障功能，增加淋巴细胞和细胞因子进入CSF，导致免疫稳态受损。在HDT卧床模型中，非快速眼动（non-REM，NREM）睡眠第3阶段的皮层功能连接受损，而反应性雪橇体力活动部分恢复此连接并改善睡眠质量。miR-455-3p负向调节NR2B-PSD-95-nNOS复合物，在模拟复合空间环境中发挥抗氧化和抗炎保护作用。达玛烷皂苷元通过调节海马胆碱能系统和抗氧化作用减轻SMG诱导的抑郁样行为和认知功能障碍。海马是微重力相关神经变化的重要部位：SMG诱导大鼠海马线粒体蛋白质组改变；长期SMG通过上调PTEN表达和抑制AKT磷酸化诱导海马胰岛素抵抗，与神经元凋亡和神经退行性变相关。短期后肢卸载破坏海马谷氨酸能传递，并激活AKT依赖性神经保护通路。干预研究支持氧化应激、神经炎症和神经递质失衡在SMG相关认知功能障碍中的作用：经颅近红外光生物调节激活SIRT1/Nrf2通路，上调BDNF，减轻神经炎症和氧化应激；重复经颅磁刺激通过维持谷氨酸能和GABA能系统平衡改善认知和神经振荡缺陷；天麻改善尾部悬吊诱导的学习和记忆损伤。SMG还通过Wnt/β-catenin信号通路改变大鼠脑中通透性糖蛋白的功能和表达，可能影响口服药物疗效。在微胶质细胞和胶质母细胞瘤细胞中，SMG激活ERK1/2和AKT信号，损害DNA修复能力，诱导DNA损伤和凋亡。空间微重力还改变神经干细胞分裂动力学，包括细胞周期缩短、增殖增加、细胞直径增大和异常分裂频率升高。在人类脑类器官中，SMG损害粘附连接形成并诱导神经管缺陷。
**4.2. 昼夜节律和睡眠对脑功能的调节研究进展**
昼夜节律调节可能参与航天飞行中的神经适应：皮层功能表现出昼夜节律性，具有区域特异性相位差异。宇航员对微重力的神经适应可能涉及大规模脑网络的动态重组，主要与默认模式网络（default mode network，DMN）相关，偶尔涉及突显网络（salience network，SN），并受昼夜节律系统调节。24小时和12小时谐波振荡可能共同促进长期航天飞行中的适应。在SMG大鼠中，BMAL1破坏改变miR-103/CaV1.2通路，减弱脑血管收缩性的内在昼夜振荡。睡眠-觉醒和前庭调节相关的神经通路可能参与重力适应：前庭和网状结构在航天飞行期间和之后显示基因表达改变。ISS宇航员在觉醒期间显示θ活动增加和局部睡眠样事件，与警觉性降低和视觉运动表现下降相关。睡眠时长低于6小时与较慢的精神运动反应速度、较高工作负荷和压力相关。地面研究支持睡眠不足对脑功能的影响：完全睡眠剥夺降低高难度手动飞船对接任务的准确性；睡眠不足削弱海马突触可塑性和记忆相关过程；睡眠障碍与后期β-淀粉样蛋白积累相关；睡眠剥夺破坏皮层神经元振荡。
**5. 迈向深空健康的综合策略与未来方向**
长期航天飞行中的心脏和脑变化发生在多应激原环境中，不应作为孤立的器官特异性问题处理。深空任务的健康维护策略需整合昼夜节律调节、睡眠优化、心血管保护和神经功能监测。非侵入性血流动力学监测可能有助于追踪心脏对重力改变的响应，特别是在运动或任务相关应激期间。动态心电图监测适用于长期任务，但信号质量可能受电极放置和运动伪影影响。HRV是心脏自主神经平衡的标准指标，可捕捉宇航员心血管时间结构的变化。脑电图（electroencephalography，EEG）仍是监测重力改变条件下脑活动的核心工具。近红外光谱和弥散张量成像可提供脑氧合、功能连接和白质完整性的补充信息。皮层α和θ活动变化可能帮助识别空间定向障碍或警觉性改变。颅内压和神经眼改变监测也在完善中。人工智能工具可能支持宇航员健康评估，但其在眼成像分析中的应用仍属探索性。机器学习方法用于分类昼夜节律特征，但应用于宇航员神经功能监测尚待建立。未来监测研究应识别可在失重下可靠测量的稳健生理信号特征，并记录信号获取的关键背景。睡眠和昼夜节律管理应纳入长期任务对抗措施开发。睡眠促进药物（如唑吡坦、扎来普隆和氟西泮）已在航天飞机和ISS任务中使用，但无限制使用引发安全性和性能担忧。照明提供非药物对抗措施，固态照明组件在ISS上的安装反映了照明对昼夜节律调节的操作性应用。运动在长期航天飞行中保持心脏结构和功能方面有效。营养时机和成分可能支持微重力条件下的昼夜节律和代谢调节。未来对抗措施研究应评估协调的睡眠安排、照明、运动、营养时机和个体化监测是否能稳定昼夜节律对齐、心血管适应和神经行为表现。
**6. 结论**
在太空中，宇航员因外部应激原（如微重力和辐射）和内部生理紊乱（包括昼夜节律失调和睡眠障碍）的联合作用，经历多系统生理变化。本综述总结了心脏和脑的功能改变及其潜在机制，特别关注微重力相关的心脏和脑适应。在此基础上，进一步讨论了昼夜节律失调和睡眠障碍如何参与航天飞行中心脏和脑功能改变。航天飞行观测表明，昼夜节律和睡眠障碍与心脏和脑功能改变共存。模拟空间环境和地面机制研究的证据提示，这些紊乱可能通过自主神经失调、线粒体功能障碍、氧化应激、代谢紊乱、炎症信号和神经活动改变导致心脏和脑功能障碍。然而，在宇航员中的直接因果证据仍然有限，大多数机制发现仍需在实际航天飞行条件下验证。当前研究在应对多种航天飞行相关应激原的联合效应方面仍有限。未来研究应使用任务相关模型和纵向宇航员随访，以阐明微重力、昼夜节律失调和睡眠障碍如何共同影响心脏和脑适应。
