新型(Z)-内氧芬相关新化合物在ERα+乳腺癌中表现出强烈的抗癌活性

《npj Breast Cancer》：Novel (Z)-endoxifen-related new chemical entities exhibit potent anti-cancer activity in ERα+ breast cancer

　　

摘要

大约80%的乳腺癌细胞表达雌激素受体α（ERα），但ERα阳性的癌症仍具有较高的复发率和晚期复发病率。他莫昔芬最主要的活性代谢物——(Z)-埃多西芬（ENDX）是一种强效的、可经口服吸收的选择性雌激素受体调节剂，目前正被用于乳腺癌预防治疗。在其合成过程中会产生一些结构相似的副产物，这里将其称为新化学实体（NCEs），包括AT416E、AT416Z、AT402E、AT402Z和AT300，这些物质此前尚未被研究过。我们使用多种ERα阳性的乳腺癌细胞系来评估这些NCEs与ENDX的活性，其中包括含有临床相关ESR1突变的细胞系。评估指标包括2D和3D增殖实验、细胞凋亡检测、细胞周期分析、细胞迁移与侵袭能力测定、ERα转录活性检测、RNA测序以及与阿贝马西库布联合使用的效果。若干NCEs显示出强烈的抗雌激素和抗癌作用，在多种实验条件下，它们的活性与ENDX相当甚至更优，显示出良好的治疗潜力。RNA测序分析发现了这些化合物共有的转录模式以及各自特有的转录特征。部分NCEs与阿贝马西库布联合使用时还能产生叠加或协同效应，其效果与ENDX相当甚至更佳。总体而言，我们的研究结果为进一步探索某些NCEs在ERα阳性乳腺癌中的应用提供了依据，尤其是对于那些带有ESR1激活突变的肿瘤，以及作为复发疾病的二线或三线治疗选择。