估计一般人群中无痴呆老年人淀粉样蛋白阳性的患病率

《npj Dementia》：Estimating the prevalence of amyloid positivity among older adults without dementia in the general population

　　

摘要：脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）肽的异常积累是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）风险的最早生物学指标之一。需要估计无痴呆老年人中淀粉样蛋白阳性（amyloid positivity, A⁺）的患病率，以评估仅通过生物标志物定义AD的流行病学影响。研究人员结合了法国MEMENTO临床队列的数据（其中通过参考程序评估淀粉样蛋白状态）与全国代表性的SHARE-HCAP调查。使用稳定化逆选择权重（stabilized inverse odds of selection weights, sIOSW），研究人员调整了MEMENTO样本，以估计法国65–85岁无痴呆人群中A⁺的患病率及其五年内发展为AD痴呆的风险。在法国65–85岁无痴呆成年人中，A⁺患病率为21.4%（95% CI: 18.4–24.7），即约250万人，在80–85岁年龄组中达到27.5%。在五年的随访中，A⁺个体中AD痴呆的累积发病率为22.7%，认知正常的A⁺成年人为8.0%，轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者为62.3%。虽然A⁺在无痴呆老年人中常见，但大多数人在五年内不会发展为痴呆。将AD定义为A⁺可能会大幅增加诊断数量，引发重大的公共卫生、伦理和健康系统挑战，尤其是在新的抗淀粉样蛋白疗法出现之际。

论文解读：
**研究背景**
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的神经病理学特征之一是脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）的积累，这种积累可在临床症状出现前多年通过体内生物标志物检测。近年来，AD诊断标准正从传统基于临床症状（如认知衰退影响日常活动）向纯粹生物学定义转变。例如，美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association, AA-2024）框架提出，只要确认脑内淀粉样蛋白阳性（A⁺），即使无认知障碍也可诊断为AD。然而，这一生物学定义引发重大伦理和公共卫生问题：并非所有A⁺个体都会进展为痴呆，且大规模筛查无症状人群可能带来过度诊断、过度治疗以及心理社会负担。目前，尚无足够科学证据支持广泛采用新诊断标准，而准确估计无痴呆老年人中A⁺的患病率及其短期痴呆风险，是评估该定义流行病学影响的关键。然而，现有数据多来自临床研究，受选择偏倚影响，难以推广至一般人群。为此，研究人员结合法国MEMENTO临床队列（通过金标准方法评估淀粉样蛋白状态）与全国代表性SHARE-HCAP调查，旨在生成无痴呆老年人群中A⁺患病率及五年AD痴呆风险的群体代表性估计，为生物标志物定义的公共卫生影响提供依据。该论文发表在《npj Dementia》。

**主要关键技术方法**
研究人员采用以下关键方法：
1. 数据来源：使用法国MEMENTO临床队列（招募有主观认知主诉或轻度认知障碍的无痴呆个体，采用脑脊液Aβ-42/Aβ-40比值或PET Centiloid方法评估淀粉样蛋白状态）作为源人群，以及法国SHARE-HCAP调查（2021–2022年，全国代表性非机构化老年人样本）作为目标人群。
2. 稳定化逆选择权重（sIOSW）：通过逻辑回归模型估计个体被纳入MEMENTO的倾向性得分，计算逆选择权重并稳定化，以调整源人群与目标人群间的协变量差异，使MEMENTO样本代表法国一般老年人。
3. 累积发病率估计：采用Aalen-Johansen方法估计五年内AD痴呆的累积发病率，考虑死亡和非AD痴呆的竞争风险。
4. 风险比较：使用加权Fine-Gray亚分布风险模型，调整年龄、性别和教育水平，比较不同淀粉样蛋白状态和认知状态组的AD痴呆风险。

**研究结果**
**淀粉样蛋白阳性患病率估计**
在加权分析中，MEMENTO样本经sIOSW调整后，法国65–85岁无痴呆人群中A⁺的估计患病率为21.4%（95% CI: 18.4–24.7），对应约250万人。患病率随年龄增长而增加，从65–70岁组的13.9%升至80–85岁组的27.5%。按认知状态分层，轻度认知障碍（MCI）者患病率为38.2%，认知正常者为18.6%。敏感性分析（多重插补后）结果一致。此外，加权后APOE ε4携带者频率从31.5%降至26%（95% CI: 23%–29%），接近一般人群预期值，验证了权重方法的有效性。

**AD痴呆的累积发病率**
加权分析显示，A⁺个体五年内AD痴呆的累积发病率为22.7%（95% CI: 14.0–33.8），显著高于淀粉样蛋白阴性（A^-）个体的0.7%（95% CI: 0.2–1.3）。在A⁺个体中，基线认知正常者的累积发病率为8.0%（95% CI: 1.7–16.5），而MCI者高达62.3%（95% CI: 42.9–77.1）。Fine-Gray回归分析显示，A⁺相比A^-的AD痴呆风险比（subdistribution hazard ratio, SHR）为18.1（95% CI: 8.68–37.6, p<0.001），MCI的A⁺相比认知正常A⁺的SHR为5.53（95% CI: 2.38–12.8, p<0.001）。

**讨论与结论**
研究人员发现，近四分之一的无痴呆老年人存在脑淀粉样蛋白沉积，这一比例与其他高收入国家人群研究一致。值得注意的是，A⁺患病率无性别差异，与既往部分研究不同，提示临床研究中的选择偏倚可能扭曲性别效应。此外，A⁺单独不足以预测短期痴呆进展：多数A⁺个体在五年内未发展为痴呆，但MCI的A⁺个体风险极高。这支持国际工作组（IWG）的临床-生物学定义，即结合生物标志物与临床症状进行风险分层，避免将低风险无症状A⁺个体标记为“AD”。研究还指出，随着抗淀粉样蛋白疗法的出现，大规模筛查需求将激增，但当前金标准工具（PET、脑脊液分析）无法满足，而血液生物标志物（如FDA批准的Aβ血液检测）可能提供更可行的方案。然而，需警惕假阳性、过度诊断和治疗对无症状人群的潜在危害。研究结论强调：淀粉样蛋白病理在无痴呆老年人中常见，但其临床意义具有异质性；临床状态应继续作为AD定义的核心，生物标志物框架的采用需谨慎评估其合理性与后果，尤其是对无症状个体的筛查、风险沟通和管理。