在高剂量放射治疗前预防性抑制LATS1/2可促进受损肠道上皮的再生

《npj Regenerative Medicine》：Prophylactic inhibition of LATS1/2 before high-dose irradiation promotes the regeneration of the damaged intestinal epithelium

　　

摘要

在遭受辐射损伤后，肠上皮细胞通过细胞可塑性进行适应，激活Hippo信号通路中的关键效应蛋白Yap，从而再生并重新填充受损的上皮组织。然而，通过药物手段干预Hippo信号通路对受辐射肠上皮再生的影响目前仍不甚明了。在此，我们使用NCGC-023这一选择性且高效的小分子抑制剂，用于抑制Yap的上游调节因子LATS1/2，来探究这一问题。NCGC-023处理显著提高了人类肠类器官中活性Yap蛋白的表达，并能在体外保护其免受电离辐射的伤害。在小鼠实验中，于辐射前短暂应用NCGC-023可减少辐射引起的DNA损伤，抑制肠隐窝细胞中的前有丝分裂期凋亡及异常有丝分裂，促进受损肠上皮的再生重编程，进而提高那些承受足以引发胃肠道急性辐射综合征的辐射剂量小鼠的存活率。从机制上来看，辐射前应用NCGC-023可上调由LATS1/2调控的关键信号通路，包括涉及Il-33的依赖Yap的再生反应，以及由金属硫蛋白介导的、不依赖Yap的对重金属的细胞反应。此外，NCGC-023处理并未加重那些在辐射后存活4个月的小鼠多器官的延迟性损伤。综上所述，这些结果表明，在高剂量辐射前短暂应用NCGC-023可促进受损肠上皮的再生。这项概念验证研究为进一步开发LATS1/2抑制剂作为预防胃肠道急性辐射综合征的医疗对策提供了依据。