单次给予针对MECP2的治疗性二价siRNA，可防止MECP2重复突变小鼠模型的死亡

《Nature Communications》：Single-dose administration of therapeutic divalent siRNA targeting MECP2 prevents lethality in an MECP2 duplication mouse model

　　

摘要

MECP2重复综合征（MDS）是一种罕见的X连锁神经发育障碍，由剂量敏感型甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）基因的重复所引发。由于患者之间MECP2表达水平的差异，以及过度药物干预可能引发雷特综合征的风险，针对MDS开发疗法面临诸多挑战。为达到最佳沉默效果而降低剂量往往会影响药物的持久性，进而需要增加给药频率。本文介绍了一系列经过完全化学修饰的小干扰RNA（siRNAs），这些siRNAs旨在实现特定亚型或全部Mecp2基因的沉默。在这些siRNAs中，我们筛选出了两种化学骨架下的六种候选分子，它们能够在单次给药后至少四个月内，将目标Mecp2基因的表达水平降低25%至75%。通过使用人类Mecp2基因转录水平约为正常值8倍的小鼠模型，评估了这些分子在沉默人类对应基因方面的效果与安全性。在该严重的基因重复模型中，单次给予能够沉默所有亚型的siRNA即可有效避免早期死亡及特定的行为缺陷。总体而言，这项研究为MDS的治疗提供了临床前候选方案，同时也为其他剂量敏感型基因失衡问题的治疗策略提供了参考。