《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Neurotransmitter modulation: a roadmap to precision neuro-immune oncology
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在最近一项发表于《细胞》的研究中，Zhang等人证明，肿瘤支配的感觉神经元分泌的降钙素基因相关肽（CGRP）改变了三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤微环境（TME）的结构成分和免疫景观。考虑到神经系统在人类个体发生和稳态中的核心作用，其被认定为肿瘤发展、TME动态和
在最近一项发表于《细胞》的研究中，Zhang等人证明，肿瘤支配的感觉神经元分泌的降钙素基因相关肽（CGRP）改变了三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤微环境（TME）的结构成分和免疫景观。考虑到神经系统在人类个体发生和稳态中的核心作用，其被认定为肿瘤发展、TME动态和治疗反应中的关键角色是不可避免的。长期以来，感觉神经元在癌症中的作用被间接认识，例如通过压力对癌症患者预后的负面影响。现在，积累的证据揭示了它们对肿瘤生物学多个方面的影响，强调了为何靶向治疗干预必须考虑肿瘤神经支配。利用一个大型的患者数据集多组学库，Zhang及其同事建立了TNBC患者不良临床结局与高程度神经周围浸润（PNI）之间的相关性，PNI对应于恶性细胞沿神经鞘扩散的区域。TNBC组织的空间转录组学揭示，在PNI周围区域，恶性细胞过表达神经生长因子（NGF），表明存在活跃的神经元募集过程。空间数据集和机器学习算法还突出了PNI周围肌源性癌症相关成纤维细胞（myCAFs）的丰富性。在正位小鼠TNBC移植物中，感觉神经元的药理学激活（低剂量辣椒素）和遗传消融（Nav1.8-DTA）表明，PNI对于维持纤维化TME表型至关重要，该表型以胶原沉积增强和免疫细胞排斥为特征。进一步研究揭示，TNBC条件培养基中的NGF诱导感觉神经元过表达神经肽CGRP。CGRP的主要受体RAMP1在TNBC患者的myCAF亚群中富集，而用RAMP1抑制剂rimegepant对小鼠TNBC进行体内治疗减少了I型胶原纤维化并恢复了免疫浸润。Zhang等人认识到，这种TME的结构重塑可能清除免疫检查点抑制剂疗效的主要障碍。因此，与抗PD-1单药治疗相比，体内将rimegepant与抗PD-1抗体联用显著降低了TNBC负担，同时增加了细胞毒性T细胞和巨噬细胞浸润。这种方法揭示了神经对TME结构成分的影响被低估的作用，以及直接靶向纤维化肿瘤中的myCAF为何仍然无效，因为它不能消除诸如CGRP等神经肽的潜在影响。
神经递质调节在肿瘤微环境中的作用日益受到关注，但神经-免疫相互作用的具体机制及其对治疗的影响仍不明确。传统上，肿瘤研究聚焦于癌细胞自主机制，而神经系统作为关键调控者被忽视。现有问题包括：感觉神经元如何通过神经肽影响肿瘤结构？神经-脑轴如何系统性抑制抗肿瘤免疫？神经递质能否作为免疫调节靶点？这些问题的解答对于开发精准神经免疫肿瘤学策略至关重要。研究人员通过整合多组学数据集、空间转录组学、机器学习算法、药理学干预和遗传模型，系统探究了神经递质在肿瘤微环境中的功能。研究结论表明，神经肽CGRP通过诱导myCAF分化促进胶原沉积和免疫排斥，而靶向其受体RAMP1可逆转这一过程；此外，迷走感觉神经元介导的肿瘤-脑轴通过去甲肾上腺素抑制免疫，以及多巴胺和血清素转运体对免疫反应的调节，均揭示了神经递质在肿瘤免疫逃逸中的核心作用。这些发现为神经免疫肿瘤学奠定了理论基础，并提示联合神经递质调控与免疫检查点抑制剂是极具前景的治疗方向。该研究发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
本研究主要采用以下关键技术方法：利用空间转录组学分析TNBC组织样本中PNI区域的基因表达图谱；应用机器学习算法从多组学数据中识别myCAF富集模式；通过药理学激活（低剂量辣椒素）和遗传消融（Nav1.8-DTA）在正位小鼠TNBC移植物中操控感觉神经元功能；使用RAMP1抑制剂rimegepant进行体内治疗；以及结合抗PD-1抗体评估联合治疗效应。样本队列来源包括多组学患者数据集（来自公共数据库的TNBC患者队列）和动物模型。
**研究结果**
1. **感觉神经元和CGRP驱动TNBC中的纤维化TME和免疫排斥**：通过分析患者数据集，发现高PNI与不良预后相关；空间转录组学显示PNI周围恶性细胞过表达NGF，提示主动神经元招募。药理学和遗传学实验证实，感觉神经元通过CGRP介导myCAF分化和I型胶原沉积，导致免疫细胞排斥。RAMP1抑制剂rimegepant治疗可减少纤维化并恢复免疫浸润。
2. **肿瘤-脑轴通过迷走感觉神经元抑制抗肿瘤免疫**：Wei等人在Nature上发表的研究表明，肺腺癌可劫持迷走感觉神经元与大脑的通信，增加循环去甲肾上腺素水平，与肺泡巨噬细胞上的ADRB2受体结合，诱导免疫抑制表型。小鼠敲除实验证实，抑制单核细胞ADRB2表达或消融Npy2r
+/Trpv1
+感觉神经元可切断该轴并恢复抗肿瘤免疫。
3. **单胺类神经递质转运体作为免疫调节靶点**：多巴胺转运体（DAT）在结直肠肿瘤中与自我更新和肿瘤起始功能相关，阻断DAT可抑制干细胞样特性并激活I型干扰素应答，增加CD8
+ T细胞和巨噬细胞浸润。血清素转运体（SERT）在CD8
+ T细胞上表达，形成负反馈调节环，阻断SERT可增强T细胞信号转导、增殖和效应功能，并改善抗PD-1疗效。
**总结讨论部分**：外周神经系统是肿瘤微环境动态的关键贡献者，神经肽通过与免疫细胞的局部相互作用促进免疫逃逸。Wei和Zhang的研究将这一概念推进两步：证明肿瘤可劫持现有组织-脑神经回路实现全身性免疫逃逸，并揭示神经对肿瘤间质成分的影响可引发大规模结构改变导致免疫排斥。随着癌症神经科学扩展至神经源性恶性肿瘤之外，描述神经营养和神经源性因素对肿瘤微环境改变的影响，神经多样性（如自闭症谱系障碍、注意力缺陷/多动障碍等）对癌症进展和治疗反应的影响值得关注。然而，神经-免疫相互作用的精准靶向面临神经和免疫细胞类型多样性的挑战，且药理学神经调节剂在有效抑瘤剂量下可能对行为和认知产生不良影响，因此探索提高神经免疫调节剂在肿瘤微环境中生物利用度的精准递送新途径是克服这一障碍的关键。**研究结论**：靶向神经递质信号（如CGRP受体、去甲肾上腺素受体、DAT和SERT）可重塑肿瘤微环境并增强免疫治疗效果，为精准神经免疫肿瘤学提供了新策略。
