TOPMed中表达与剪接数量性状基因座的跨队列分析

《SCIENCE》：Cross-cohort analysis of expression and splicing quantitative trait loci in TOPMed

　　

编辑总结

尽管已有许多研究分析基因表达，但我们仍无法全面了解不同组织及不同人类群体中的基因调控状况。Orchard等人发现了数千个与六种组织中的基因表达水平及剪接相关的变异，这六种组织包括全血、多种血细胞、鼻上皮和肺。本研究中受试者祖先背景的多样性可能有助于发现此前未被识别的变异。尽管他们对全血进行了大规模的分析，涉及近6500名受试者，但变异的发现仍未达到饱和状态，这说明仍有大量影响基因调控的未知变异存在。——Corinne Simonti

结构化摘要

引言

与复杂人类表型相关的大多数遗传变异都存在于非编码基因组区域。这一情况增加了对全基因组关联研究中所发现的变异与表型关联的理解难度。分子定量性状位点分析能够检测遗传变异与基因表达（eQTLs）或RNA剪接（sQTLs）等分子表型之间的关联，这些分析结果可与全基因组关联研究结果相结合，从而确定与全基因组关联研究信号相关的基因及分子机制。这一策略已成功应用于现有的全基因组关联研究数据集，但仍有许多全基因组关联研究信号没有已知的e/sQTL定位。

研究依据

美国国家心肺血液研究所的“精准医学跨组学研究”项目共收集了14,324个人类RNA测序样本，其中12,863个样本已完成基因分型。该数据集可用于在六种组织及细胞类型中开展顺式和反式eQTL及sQTL分析，其中全血（样本数n=6454）和肺（样本数n=1291）的样本量最大。通过分析得到的顺式和反式e/sQTL可以与全基因组关联研究信号进行定位，进而用于研究研究参数对e/sQTL信号发现以及后续全基因组关联研究定位分析的影响。

研究结果

我们进行了精细定位分析，每种组织或细胞类型中分别发现了多达69,766个顺式eQTL和35,770个顺式sQTL。通过降采样分析，我们发现即便在样本量为6454的情况下，eQTL信号的发现也尚未达到饱和状态，不过至少有一个eQTL的基因数量则已达到饱和。在全血中，69,766个顺式eQTL中有11,164个是由那些在与人类基因组多样性组欧洲人群遗传相似度较高的个体中极为罕见的变异所导致的，这一结果强调了遗传多样性在eQTL研究中的重要性。

我们对英国生物银行中164种表型对应的全基因组关联研究数据进行了精细定位分析，并将由此得到的34,107个精细定位后的全基因组关联研究信号与TOPMed项目的e/sQTL信号进行对比，最终发现了10,611个全基因组关联研究信号的定位匹配。我们证明了e/sQTL样本量、e/sQTL信号的发现数量以及已有已知e/sQTL定位的全基因组关联研究信号数量之间存在密切关系，同时还将TOPMed项目的e/sQTL与全基因组关联研究定位分析结果与GTEx项目的相关结果进行了比较，从而说明了e/sQTL在不同组织及细胞类型中的分布范围对全基因组关联研究定位分析的重要影响。

结论

TOPMed项目的e/sQTL数据集是用于全基因组关联研究信号定位的高质量数据源。不过，随着可用样本量以及组织及细胞类型数量的增加，还有许多e/sQTL信号有待被发现，我们预计这一研究方法将会揭示出更多目前尚不为人知的e/sQTL与全基因组关联研究信号的定位关系。

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TOPMed项目的e/sQTL数据集及其在全基因组关联研究信号解读中的应用。

我们构建了一个具有高度遗传多样性的e/sQTL数据集，并将其与英国生物银行中164种表型对应的全基因组关联研究数据相结合，从而为10,611个全基因组关联研究信号确定了对应的基因。通过降采样分析以及与其他外部数据集的对比，我们发现e/sQTL与全基因组关联研究信号的定位分析在很大程度上取决于eQTL研究的设计方式。

摘要

与复杂表型相关的大多数遗传变异被认为能够调控基因表达。为探究基因表达变异背后的遗传机制，我们对“精准医学跨组学研究”项目中的14,324个RNA测序样本进行了分析，在六种组织及细胞类型中开展了基因表达和剪接定量性状位点分析，这些组织及细胞类型包括全血（样本数n=6454）和肺（样本数n=1291）。我们发现了数以万计的次级顺式e/sQTL，这说明次级顺式e/sQTL的发现仍有很大的潜力。我们对英国生物银行中164种表型对应的全基因组关联研究信号进行了精细定位分析，为10,611个全基因组关联研究信号找到了e/sQTL定位匹配，其中7096个全基因组关联研究信号与次级e/sQTL存在定位匹配。我们的研究结果表明，如果开展更大规模的e/sQTL分析，将会发现更多的次级e/sQTL，进一步有助于全基因组关联研究结果的解读。