Vδ7 TCR与IL17RA的直接相互作用促使TH1样γδT细胞分化

《SCIENCE》：Direct interaction of Vδ7 TCRs with IL17RA drives the differentiation of TH1-like γδT cells

　　

编辑总结

能够刺激一种非传统适应性免疫细胞——γδT细胞发育与功能的分子，其特性至今尚未被充分了解。γδT细胞受体（γδTCR）除了可通过变区识别配体外，还能通过与种系编码区域中的蛋白质相互作用来发挥作用，这种类似先天免疫的识别方式也被称作非克隆性相互作用。Ye等人对小鼠的γδTCR配体进行了筛选。大多数Vγ4Vδ7 TCR都与白细胞介素-17受体A链结合，而Vδ7中的种系编码序列则是决定这种相互作用的关键因素。该受体调控着T辅助1型γδT细胞的发育、成熟及稳态，从而影响小鼠体内γδT细胞群的结构。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

与B细胞和αβT细胞相比，γδT细胞是唯一一类其抗原识别机制仍不明确的适应性淋巴细胞。尽管目前还不清楚γδT细胞所识别的抗原具体是什么，但多项证据表明，内源性配体能够激活γδT细胞抗原受体（γδTCR），进而推动效应γδT细胞亚群的分化。虽然已经发现了一些这样的分子，但在大多数情况下，这些配体的存在仍然只是推测，而且大部分γδTCR仍然属于“孤儿受体”。最近有研究显示，几种丁酰磷脂家族成员可以通过与Vγ链的种系编码序列相互作用，以非克隆型的方式调控大量的γδT细胞亚群。不过，目前还不清楚这种非克隆型相互作用是否仅限于丁酰磷脂家族成员，还是代表了塑造γδT细胞群的一种更普遍的机制。

研究依据

为了研究γδTCR对内源性配体的识别情况，我们检测了一组小鼠γδTCR对代表胸腺微环境不同成分的细胞系的反应性，试图找出它们的配体。

研究结果

多种γδTCR对其中一种或多种细胞系表现出强烈的反应性，且其激活模式无法用已知的γδTCR配体来解释。这表明，大量γδT细胞能够识别多种未知的内源性分子，而这些分子并不属于之前已知的γδTCR配体类别。通过cDNA文库筛选，我们发现了一种名为白细胞介素17受体A（IL17RA）的促炎细胞因子受体链，它此前并未被认为与γδTCR信号传导有关，却是其中两种TCR的配体。进一步分析显示，小鼠次级淋巴器官中存在大量对IL17RA有反应性的γδT细胞。这些细胞具有高度多样化的CDR3环序列，但其TCR中始终包含Vδ7结构。后续实验表明，虽然CDR3环和Vγ链都能影响IL17RA的反应性，但Vδ7中的种系编码序列才是决定因素，这说明IL17RA作为Vδ7 γδTCR的非克隆型配体发挥作用。对Il17ra?/?小鼠的研究显示，IL17RA对于胸腺选择、诱导干扰素γ分泌的T辅助1型效应细胞程序的生成，以及Vδ7+ γδT细胞在外周组织的稳态增殖都是必需的。

结论

我们的研究结果表明，小鼠次级淋巴器官中大量T辅助1型γδT细胞亚群的发育，是由Vδ7 γδTCR直接识别IL17RA所驱动的。因此，IL17RA除了作为细胞因子受体外，在免疫系统中还具备另一种此前未被发现的功能，即作为非克隆型TCR配体。结合丁酰磷脂家族成员与γδTCR之间的非克隆型相互作用，这些研究结果表明，这类相互作用是一种更为普遍的生物学机制，它比之前设想的更能解释γδT细胞群的组织结构。选择非克隆型配体作为一种机制，或许有助于筛选并促进大量γδT细胞亚群的功能成熟，同时确保最终形成的效应细胞群体具有较高的克隆多样性。

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Vδ7 TCR与IL17RA的非克隆型相互作用，可促使具有多样化CDR3序列的T辅助1型γδT细胞亚群形成。

左侧：IL17RA与Vδ7 γδTCR相互作用的示意图。中间和右侧：在野生型小鼠而非Il17ra缺陷小鼠中，Vδ7 γδTCR与IL17RA的相互作用会筛选出具有多样化CDR3序列的Vδ7+ γδT细胞群（通过不同颜色的CDR3环表示），并诱导T辅助1型效应细胞程序的启动（包括上调转录因子Tbet的表达），同时促进这些细胞在外的IL17RA依赖性稳态增殖。

摘要

在构成适应性免疫系统的三类淋巴细胞中，γδT细胞是唯一一类其抗原识别机制仍不明确的细胞。虽然内源性的γδT细胞抗原受体（γδTCR）配体被认为可以调控γδT细胞的发育，但它们的具体身份至今仍不清楚。在本研究中，我们发现白细胞介素17受体A链（IL17RA）是一种γδTCR配体，它能促使小鼠体内的Vδ7+ γδT细胞分化为具有T辅助1型效应细胞程序的细胞。IL17RA通过与Vδ7链的种系编码区域相互作用来实现这一分化过程，从而筛选出具有多样化CDR3序列的细胞，因此可被视为一种非克隆型γδTCR配体。结合丁酰磷脂家族成员与γδTCR之间的非克隆型相互作用，这些研究结果表明，这类相互作用是一种普遍存在的生物机制，用于塑造γδT细胞群的结构。