树突状细胞调控癌症中三级淋巴结构的形成与维持

《SCIENCE》：Dendritic cells control tertiary lymphoid structure development and maintenance in cancer

　　

编辑总结

三级淋巴结构是聚集在非淋巴组织中的免疫细胞群。这类结构可能出现在慢性炎症部位，如肿瘤组织中，并且与癌症免疫疗法的良好反应有关。不过，其形成机制至今仍不清楚。Mattiuz等人对人类肿瘤进行了空间分析，发现1型常规树突状细胞在三级淋巴结构的形成中起着关键作用（详见Decker的评论文章）。早期阶段，三级淋巴结构的形成依赖于肿瘤引流淋巴结中由1型常规树突状细胞激活的T细胞。而后期，这些结构的维持则需要树突状细胞在肿瘤内积累，并向CD4^?和CD8^? T淋巴细胞呈现抗原，从而维持B细胞和T细胞的免疫反应。这些研究结果表明，1型常规树突状细胞是调控癌症中三级淋巴结构功能的关键因素。——普里西拉·N·凯利

结构化摘要

引言

淋巴聚集体会聚集在包括肿瘤在内的慢性炎症病灶中。它们是由先天性和适应性免疫细胞在非淋巴组织中形成的有序集合体，被认为可作为淋巴细胞招募、（再）激活和维持的局部中心。那些发育出具有生发中心的T细胞区和B细胞区的成熟聚集体，被称为三级淋巴结构。这类结构的存在与癌症患者更好的预后以及对免疫检查点阻断疗法的更好反应相关，因此成为极具吸引力的治疗靶点。

研究依据

先前的研究已确定，由成熟树突状细胞表达的DC-LAMP是人类三级淋巴结构的特异性标志物。还有研究表明，在小鼠肺部感染模型中，CD11c⁺细胞——包括树突状细胞和其他髓系细胞——对于三级淋巴结构的持续存在是必需的。然而，主要组织相容性复合体I类分子和II类分子在抗原呈递中的作用，以及特定树突状细胞亚群在癌症中三级淋巴结构的形成、维持和功能发挥中的具体作用，目前仍不清楚。鉴于三级淋巴结构的存在与免疫检查点阻断疗法的反应密切相关，明确其在癌症中的细胞和分子调控机制已成为当务之急。

研究结果

为探究树突状细胞在三级淋巴结构形成和维持中的作用，我们构建了一种可形成成熟三级淋巴结构的小鼠非小细胞肺癌模型。这种结构包含带有生发中心的B细胞滤泡，以及含有T滤泡辅助细胞和TCF1⁺PD-1⁺耗竭型CD8^? T细胞（T_PEX细胞）的T细胞区。我们发现，在肿瘤发展的早期阶段，三级淋巴结构的形成依赖于干扰素-γ驱动的1型常规树突状细胞成熟、这些细胞向肿瘤引流淋巴结迁移、通过WDFY4介导的交叉抗原呈递，最终实现活化T细胞向肿瘤部位的募集。

随着肿瘤的发展，三级淋巴结构的维持不再依赖T细胞从肿瘤引流淋巴结流出，与此同时，1型常规树突状细胞向这些淋巴结的迁移也会显著减少。相反，成熟的1型常规树突状细胞会聚集在肿瘤内富含CCR7配体的间质区域。值得注意的是，如果在三级淋巴结构形成后清除这些树突状细胞或阻止其向这些间质区域迁移，就会破坏三级淋巴结构的功能架构和维持能力。我们发现，1型常规树突状细胞向CD4^?和CD8^? T细胞同时呈现MHC-II类和MHC-I类抗原，以及保持完整的CD40信号传导，对于维持三级淋巴结构、保留T_FH细胞群、促进生发中心形成、产生肿瘤特异性免疫球蛋白G，以及推动T_PEX细胞的分化都至关重要。此外，使用FLT3L-Fc或CD40激动剂扩增或激活树突状细胞，也能增强三级淋巴结构的功能。通过针对多种人类肿瘤的空间转录组学分析和多重成像技术，我们证实，高表达CCR7的成熟树突状细胞会聚集在靠近CCL19⁺间质区域的三级淋巴结构中，并与T_FH细胞、T_PEX细胞和B细胞发生相互作用。而且，成熟树突状细胞或三级淋巴结构的存在与非小细胞肺癌患者的总生存期延长以及肝细胞癌患者的无病生存期延长相关。

结论

这些研究结果强调了成熟1型常规树突状细胞在建立和维持功能性三级淋巴结构中的核心作用，其主要机制是通过在肿瘤病灶内向CD4^?和CD8^? T细胞同时呈现MHC-II类和MHC-I类抗原来发挥作用。这些研究还凸显了以1型常规树突状细胞为靶点的策略在提升癌症患者三级淋巴结构功能、增强抗肿瘤免疫力方面的潜在应用价值。

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成熟1型常规树突状细胞通过向CD4^?和CD8^? T细胞同时呈现抗原，来调控三级淋巴结构的形成和维持。

(1) 三级淋巴结构的形成需要1型常规树突状细胞成熟并迁移到肿瘤引流淋巴结，随后再将已被激活的T细胞招募到肿瘤微环境中。随着肿瘤的发展，1型常规树突状细胞需要向肿瘤内富含CCR7配体的间质区域迁移，才能维持三级淋巴结构的存在。这一过程依赖于同时向CD4^?和CD8^? T细胞呈现抗原，以此维持T_FH细胞群、推动T_PEX细胞分化，同时支持生发中心形成和肿瘤特异性免疫球蛋白G的产生。

摘要

三级淋巴结构与免疫疗法的反应相关，但其形成和维持的机制仍不明确。通过针对人类肿瘤开展空间转录组学分析和多重成像研究，我们发现CCR7⁺成熟的树突状细胞会聚集在三级淋巴结构中。在可形成成熟三级淋巴结构的小鼠非小细胞肺癌模型中，我们发现，三级淋巴结构的早期发展依赖于干扰素-γ驱动的1型常规树突状细胞成熟、这些细胞向肿瘤引流淋巴结迁移，以及T细胞的招募。随着肿瘤的发展，三级淋巴结构可以独立于肿瘤引流淋巴结中的T细胞流出而持续存在，此时1型常规树突状细胞会聚集在肿瘤内的CCL19富集的间质区域。在这些区域，1型常规树突状细胞通过同时呈现MHC-I类和MHC-II类抗原，再加上CD40信号传导，来维持三级淋巴结构、T滤泡辅助细胞群、生发中心以及肿瘤特异性免疫球蛋白G的产生。这些研究结果表明，局部的成熟1型常规树突状细胞是调控三级淋巴结构功能的关键因素，也是增强抗肿瘤作用的潜在治疗靶点。