组织驻留巨噬细胞恢复衰老中性粒细胞的清除功能，从而限制器官老化

《SCIENCE》：Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging

　　

编辑总结

炎症加剧与衰老密切相关，还会导致衰老组织功能下降。Tan等人研究了衰老组织中巨噬细胞的变化，探讨了这些细胞如何在小鼠的衰老表型中起作用（详见FitzGerald的观点文章）。他们发现，这些细胞中脂质信号分子前列腺素E2的信号传导增强。在多种小鼠组织中，阻止组织驻留巨噬细胞数量增加有助于维持线粒体功能，并减少衰老带来的其他有害影响。组织驻留巨噬细胞通过清除凋亡细胞和受损细胞来减轻炎症。抑制前列腺素E2信号传导的一个结果是恢复了衰老中性粒细胞的清除能力。这些研究结果强调了巨噬细胞和中性粒细胞清除功能在衰老过程中组织功能障碍中的作用。——L. Bryan Ray

结构化摘要

引言

衰老会导致各个器官的功能衰退，但其背后的细胞机制尚不清楚。组织驻留巨噬细胞是寿命较长的细胞，占主要器官中巨噬细胞的60%到90%，它们通过吞噬凋亡细胞和衰老细胞来维持组织稳态。中性粒细胞是数量最多但寿命最短的白细胞（人类每天会产生超过1000亿个），需要持续被组织驻留巨噬细胞清除；未被清除的衰老中性粒细胞会释放蛋白酶和细胞外陷阱，从而损害组织并加速衰老进程。组织驻留巨噬细胞表达前列腺素E2受体EP2，该受体会抑制衰老过程中的巨噬细胞代谢和吞噬功能。目前还不清楚，巨噬细胞清除功能受损是否会导致衰老中性粒细胞积累，进而引发器官衰老，以及抑制EP2信号传导是否能够恢复这一过程。

研究思路

我们研究了EP2信号传导在组织驻留巨噬细胞中被选择性降低的衰老小鼠，这种降低可通过基因手段（特异性删除TRM中的EP2基因）或药物手段实现，以此了解巨噬细胞功能异常如何影响整个器官的衰老过程。组织驻留巨噬细胞是维持组织稳态的关键细胞，而EP2是一个易于干预的目标，因为其在衰老巨噬细胞中的活性会增加，进而抑制其代谢和吞噬功能。我们通过基因和药物干预相结合的方法，检测恢复巨噬细胞功能是否能逆转器官衰老，并确定哪种吞噬底物受影响最大。同样的研究设计还明确了EP2在组织驻留巨噬细胞中的作用机制，并将我们的研究发现扩展到人类衰老组织中。

研究结果

在衰老小鼠中，特异性删除TRM中的EP2基因可以恢复线粒体功能与免疫稳态，还能逆转认知功能下降、身体虚弱、肌肉减少、肥胖以及心脏功能异常等状况，使它们恢复到年轻状态。血浆蛋白质组学分析表明肝脏是年龄相关免疫变化的主要来源。对小鼠肝脏的单细胞RNA测序以及多器官流式细胞术分析显示，衰老过程中，各吞噬相关器官中都会积累衰老的CXCR4⁺中性粒细胞。这些细胞表现出衰老相关分泌表型、DNA损伤反应激活、细胞周期抑制剂诱导、NET形成以及抗凋亡程序，而在EP2基因被删除后，这些细胞能被有效清除。肝脏多重成像技术显示，衰老中性粒细胞周围的实质细胞存在旁分泌应激现象。体外吞噬功能检测表明，与吞噬凋亡细胞相比，衰老的组织驻留巨噬细胞在清除衰老中性粒细胞方面的功能受损更为严重，而EP2基因删除或药物抑制可恢复这两种吞噬功能。从机制上来看，EP2信号传导会抑制衰老中性粒细胞在组织驻留巨噬细胞表面的整合素依赖性稳定，进而阻碍其被吞噬。对人类肝脏和心脏数据集的分析也显示，衰老的组织驻留巨噬细胞中EP2表达上升，衰老中性粒细胞增多，同时组织驻留巨噬细胞与中性粒细胞之间的相互作用减弱。

结论

这项研究指出，组织驻留巨噬细胞中的EP2信号传导是通过调控衰老中性粒细胞的清除来控制整个器官衰老进程的核心因素，这表明衰老其实是主动的细胞清除功能失效，而非单纯的被动退化。随着年龄增长，中性粒细胞会出现衰老相关特征，它们的积累会通过两种机制引发组织损伤：一是自身的脱颗粒和NET形成，二是对周围实质细胞的旁分泌应激。药物抑制EP2信号传导可以恢复组织驻留巨噬细胞的吞噬功能，促进衰老中性粒细胞的清除，因此EP2拮抗剂有望成为治疗与年龄相关的器官功能衰退的有效策略。

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通过删除或抑制EP2基因，可以恢复组织驻留巨噬细胞清除衰老中性粒细胞的能力，从而限制器官衰老。

(上图)在衰老的组织驻留巨噬细胞中，EP2信号传导会抑制：(1)整合素与衰老中性粒细胞上的清除所需配体的结合，(2)衰老中性粒细胞被吞噬到吞噬溶酶体中，这使得衰老中性粒细胞得以积累；同时还会抑制(3)衰老中性粒细胞的脱颗粒和NET形成，以及(4)其对周围实质细胞的旁分泌应激，这些因素共同推动器官衰老。(下图)删除或抑制EP2基因可以恢复(1)整合素介导的相互作用以及(2)吞噬溶酶体吞噬作用，从而限制(3)脱颗粒和NET形成、(4)旁分泌应激以及(5)器官衰老。NET形成即中性粒细胞外陷阱的形成；AC为腺苷酸环化酶；PKA为蛋白激酶A；TFs为转录因子。

摘要

衰老会打破各器官系统的组织稳态。本研究发现，组织驻留巨噬细胞是通过清除衰老中性粒细胞功能受损，从而成为导致年龄相关器官功能衰退的核心因素，而这一过程受免疫调节物质前列腺素E2受体EP2的调控。在衰老小鼠中降低组织驻留巨噬细胞的EP2信号传导，能够保持其线粒体功能处于年轻状态，同时预防认知功能下降、身体虚弱、肌肉减少、肥胖、心脏功能异常以及全身性炎症。血浆蛋白质组学分析表明肝脏是年龄相关免疫变化的主要来源，而在肝脏中，降低组织驻留巨噬细胞的EP2信号传导能够恢复中性粒细胞的吞噬功能，避免对周围细胞产生旁分泌应激。在衰老和患病的人类组织中，也观察到了组织驻留巨噬细胞中EP2表达升高以及衰老中性粒细胞增多的现象。药物抑制EP2信号传导可以恢复中性粒细胞的清除功能，这说明巨噬细胞吞噬功能受损是衰老过程中导致器官功能衰退的可逆因素。