《SCIENCE ADVANCES》：Reversed functional gradient in primate prefrontal cortex: Posterior dominance and frontopolar task-related deactivation
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额极皮层(FPC)被认为通过在多重目标管理、探索及自生成决策等高层次功能上协调更靠后的外侧前额叶皮层(LPFC)，从而在复杂非常规行为中发挥作用。然而，缺乏与其他前额叶区域的直接神经生理比较，使得FPC假定的主导性未经检验。与此观点相反，研究人员在探测这些功能
额极皮层(FPC)被认为通过在多重目标管理、探索及自生成决策等高层次功能上协调更靠后的外侧前额叶皮层(LPFC)，从而在复杂非常规行为中发挥作用。然而，缺乏与其他前额叶区域的直接神经生理比较，使得FPC假定的主导性未经检验。与此观点相反，研究人员在探测这些功能的六个不同任务中比较了整个前后轴LPFC的神经元活动，揭示了后至中部LPFC的主导性，资源分配信号、新颖性与奖赏相关学习信号以及模态不变决策监测信号均表现出共同的后部偏倚。相比之下，无论任务需求如何，FPC均表现出对已执行动作的僵化编码以及类似于默认模式网络(DMN)活动的持续任务相关去激活。研究人员确定了这种从任务正区域到任务负区域的后前梯度转变在LPFC前三分之一与中三分之一边界附近的转折点。这些发现挑战了LPFC在灵长类中各物种均呈前主导优势的普遍观点，并为人类前额叶组织理论提供了进化约束。
研究背景与问题提出
理解外侧前额叶皮层(LPFC)的功能组织是揭示智能行为神经基础的关键，但目前共识尚缺。一种主流观点认为LPFC存在前主导的功能梯度，即包括额极皮层(FPC；Brodmann area 10)在内的更前部区域对后部区域发挥逐渐抽象的、整合的及监督性作用。另一些观点则认为前额叶层级的顶点位于中背外侧前额叶皮层(mid-dorsolateral PFC)或LPFC并不遵循固定的层级结构。在猕猴这一人类脑功能的关键模型中，FPC研究稀缺且结果不明晰。局灶性FPC损伤在标准认知任务中未引起重大缺陷，但在非结构化情境如快速新颖学习中报告有缺陷。FPC神经元仅微弱编码常规任务变量，似乎更多参与复杂非常规情境，包括认知资源分配的认知编排、快速新颖学习中的探索及监测“自生成决策”以整合过往经验与当前线索指导未来行为。然而，缺乏与其他前额叶区域的系统性神经生物学比较，FPC对这些功能的贡献可能被夸大，且现有研究样本量小、任务范围窄、常分析预筛选神经元，结论尚早。因此，需在完整的猕猴前后轴LPFC中进行系统性全样本神经活动比较以确定功能分布。该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》。
主要关键技术方法
研究人员使用四只成年雌性猕猴（两只日本猕猴Macaca fuscata：猴子K和Um；两只恒河猴Macaca mulatta：猴子T和H）作为实验对象。在每只猕猴的FPC及中后部LPFC(pos-PFC)上方植入记录舱，使用线性多电极探针(U-probe)在无需预筛选的情况下记录所有遇到的单神经元活动，并通过结构磁共振成像(MRI)进行记录位点重建与立体定位坐标确定。研究人员设计了六项实验任务，包括测试认知编排的双任务（实验1空间-空间并行双任务、实验2物体快速少量学习FSL与记忆引导眼跳MGS串行多模态双任务）、测试快速新颖学习的任务（实验3修改版物体FSL任务、实验4小集合FSL任务）以及测试自生成决策监测的任务（实验5空间与物体线索策略CS任务）。采用多因素方差分析(ANOVA)、偏ω2解释方差比例(PEV)、排列检验等统计方法分析神经元放电率与任务变量的关系，并考察基线期与任务期的激活与去激活集群。
研究结果
Localization of neural activity
研究人员通过将探针轨迹与皮质表面接触点进行立体定位坐标确定，重建了FPC及中后部LPFC内的所有记录位点，FPC记录位点的前后轴(AP)坐标范围约为39.9至49.0 mm，pos-PFC约为26.5至40.8 mm，确保了覆盖完整的LPFC前后轴范围。
Experiment 1: Testing the cognitive orchestration hypothesis in the monkey FPC
研究人员让两只猕猴执行注意任务与记忆引导眼跳(MGS)任务的并行双任务。结果发现，在双重任务下，后部至中部LPFC(pos-PFC)表现出显著的双重大于单次的位置选择性及放电率模式，而FPC的这些差异显著较小。群体平均偏ω2解释方差(PEV)显示交互项及任务主效应的PEV在FPC显著低于背侧与腹侧pos-PFC。沿AP轴的段分析确认该区别在principal sulcus后三分之一最强，中间三分之一中等，前三分之一及以上最小。表明认知编排过程主要由后至中部LPFC支持，FPC在此过程中的贡献有限。
Dual task–specific information processing emerges primarily in the posterior-to-mid LPFC
研究人员进一步分析了双重任务特异性信息处理模式，发现内容特定的招募（双重大于单次位置选择性）与负荷指数招募（双重大于单次放电率）仅在pos-PFC的记忆线索期、延迟期及预执行期显著高于机遇水平，且在准备期即已表现。而FPC在任何时期均未表现出此类偏向。pos-PFC还在注意任务进行中暂时降低MGS表征，在注意任务完成后重新激活MGS信号，显示出资源分配的动态优先级转换，此现象在FPC缺失。
Experiment 2: Testing the cognitive orchestration hypothesis in a serial multimodal dual task
研究人员使用物体FSL任务与MGS串行的多模态双任务验证。行为上插入次级任务降低了FSL表现。神经上，物体FSL任务中插入类型与试次位置的相互作用PEV在FPC与pos-PFC均不显著，仅FPC在目标获取后出现显著的所选位置主效应PEV。单任务与双任务MGS比较中，FPC仅在线索后短暂期与奖赏前有显著任务因子PEV，而pos-PFC全程显著。pos-PFC中双重大于单次放电率神经元比例仍显著高于单次大于双重，表明无论任务模态与结构如何，pos-PFC持续表现负荷指数招募，FPC调制微弱。
Experiment 3: Testing the rapid novel learning hypothesis of FPC
研究人员在修改版物体FSL任务中考察快速新颖学习。行为上猕猴从问题改变后第二次试次起表现显著高于几率。神经上，序数试次位置因子的PEV在阵列开始后300至780 ms（epoch B）及奖赏后0至600 ms（epoch C）在FPC与pos-PFC均显著。但在阵列刚开始后早期（epoch A），仅pos-PFC的负斜率神经元（对新异情境反应随试次递减）比例显著高于机遇，FPC无此现象，pos-PFC的检测早于FPC约180 ms。epoch B中FPC负斜率神经元比例虽升至显著但仍与pos-PFC无差。奖赏期epoch C中，pos-PFC的负斜率（奖赏预测误差RPE样信号）与正斜率神经元比例均显著高于FPC。表明FPC在新颖学习中对新异情境的检测晚于且弱于pos-PFC，RPE相关信号也更少。
Posterior-to-mid LPFC detects novel contexts earlier than FPC
该部分细化实验3结果，明确在epoch A仅pos-PFC具显著新异上下文检测，epoch B中FPC的参与才追上pos-PFC但未见超越，各1-mm AP段分析显示FPC任何区段在epoch A与B的新异或熟悉斜率神经元比例均未显著超机遇，证实FPC在快速新颖学习中处于从属角色。
Posterior-to-mid LPFC shows stronger signals related to reward prediction errors than FPC
该部分细化实验3奖赏期结果，代表神经元在首次与自由（惊喜）奖赏的反应显著大于第八次（可预测）及MGS奖赏，具RPE样特征。pos-PFC中负斜率与正斜率奖赏神经元比例分别为9.2%与7.6%，显著高于FPC的6.0%与3.6%。群体活动上对惊喜与可预测奖赏的反应差异在两区域均显著但pos-PFC更强。说明pos-PFC在新颖学习相关的奖赏预测误差信号上强于FPC。
Experiment 4: Testing the rapid learning hypothesis in a small-set FSL task
研究人员使用每会话仅五个物体的小集合FSL任务以考察FPC是否编码有价值物体。行为上第二次试次起高于几率。神经上，所选物体×序数试次位置的相互作用PEV在FPC与pos-PFC任何时点均不显著，表明两区均不显著参与新异刺激-奖赏关联的信用分配。序数试次位置主效应PEV仅在pos-PFC出现，且在阵列开始前即显现，由正斜率（熟悉上下文）神经元驱动，阵列后出现负斜率主导的转换；而FPC无此灵活调整，始终未显序数位置选择性。近奖赏期pos-PFC具显著所选物体选择性及所选物体×所选位置交互（what in where信息），FPC仅偶发显著且弱的选择性，最强表征仍为所选位置。表明FPC物体信息受限，不大可能是快速学习的主位点。
Experiment 5: Testing FPC’s role in self-generated decision monitoring
研究人员引入物体线索策略(CS)任务解耦空间决策，与空间CS及MGS对照。空间CS中FPC仅在奖赏周围显所选位置PEV；物体CS中FPC同样在奖赏期顽固编码所选位置而非所选物体，所选物体PEV弱且不持续显著，而pos-PFC在目标获取后所选物体PEV剧增近乎匹配所选位置。物体CS中pos-PFC奖赏期所选位置PEV较空间CS显著下降，FPC则无模态适应仍同等编码位置。反馈评估上，空间CS的所选位置×反馈交互及物体CS的所选物体×反馈交互在pos-PFC早现且强，FPC仅微弱延迟上升。小集合FSL反馈期物体×反馈交互亦同。延期奖赏条件下FPC与pos-PFC在MGS与空间CS中均持续显所选位置选择性至延期奖赏，非空间CS独有。综上，FPC奖赏周围活动非监测自生成决策内容，而是僵化回顾刚执行动作的位置，缺乏灵活性，决策结果评估极弱且迟，pos-PFC则跨模态稳健评估。
Monkey FPC activity exhibits characteristics of the task-negative network
研究人员比较基线（ fixation末期0.6 s）与主动任务参与期（终线索至奖赏）的总体放电率。pos-PFC在中段（延迟至行为反应）多显显著任务相关激活，FPC则在除FSL外所有任务显显著任务相关去激活，形成时间持续显著集群（Cohen’s d
z ≈ 0.1至0.2）。沿AP轴每段神经元激活与去激活比例显示，后至中部LPFC（约
~AP 42 mm）则在延迟至执行前等期去激活比例显著大于激活，奖赏期两区均激活为主。表明主动任务参与中猕猴FPC不仅编码极少任务信息且普遍任务相关去激活，似属任务负网络或脱离任务正网络，后至中部LPFC则为任务正认知控制区，LPFC存后前由任务正至任务负的渐变，转折约在LPFC前后三分之一边界（AP 41至43 mm）。总结讨论与结论翻译
猕猴FPC通常被视为适应性行为控制的核心，尤其在复杂非常规环境中。然而此观念受限于有限实验条件及缺乏与其他前额叶区的直接比较。研究人员通过广泛采样前后轴LPFC神经活动，从根本上修正了FPC在更广LPFC内的角色。前部神经参与逐渐减弱且在FPC本身最弱（虽非缺失），对于认知编排、快速新颖学习及自生成决策监测——这些先前被认为系猕猴FPC适应性控制主导作用的功能——亦然。FPC的反馈周围活动先前被提议整合自生成与环境信息因而涉及学习，其显著僵化，主要编码刚执行动作的所选位置而不管任务需求，提示其在灵活学习相关更新中作用有限。此刚性对比于后至中部LPFC的灵活性，后者活动动态调整至多认知需求。在新颖学习与自生成决策监测中，研究人员首先复现了早期FPC研究的若干观察，验证了实验方法；然而通过引入新任务与扩展LPFC采样，获得了关于FPC相对更广LPFC角色的更全面视角。研究人员还观察到向前增强的任务相关去激活延伸至FPC。总之这些发现揭示了猕猴LPFC中反转的功能梯度，以后部主导及额极任务相关去激活为特征，挑战了跨灵长类LPFC功能的前主导模型。实验1至5详见注S1。
总体而言，研究发现与一系列解剖证据一致，表明猕猴FPC并非直接类比于人脑对应区，这点常在强调前额叶组织跨物种相似性的讨论中被忽视。例如（i）人FPC相较猿与猴不成比例扩张；（ii）猕猴前LPFC缺乏人外侧FPC的三条主要沟；（iii）静息态功能磁共振(fMRI)指示人外侧FPC功能连接更接近中背外侧PFC(mid-dlPFC)而非猕猴FPC；（iv）束路追踪研究提示猕猴FPC主要对应于人FPC细分为内侧、轨道及外侧方面中的内侧部。此外148项束路追踪研究的元分析基于传出-传入与层基连接不对称性将猕猴FPC置于前额叶层级中相对较低的位置。本研究现发现猕猴FPC（i）主要编码动作选择且物体选择性高度受限并极少参与基于物体的决策，（ii）含适度但显著比例的编码奖赏预测误差相关信号的神经元，（iii）在外部指向行为期间表现默认模式样的任务相关去激活，提示猕猴FPC是延伸自内侧PFC并共享这些特征的构造。
关于FPC中任务相关去激活，研究人员确定了约AP 41至43 mm的边界标志后前由任务正至任务负区域渐变转变的转折点。先前猕猴正电子发射断层扫描(PET)研究使用工作记忆任务报告了中dlPFC与内侧area 10及熟知的内侧额顶区潜在的DMN枢纽显著任务相关去激活。类似地，fMRI元分析使用15项视觉任务发现中dlPFC（非FPC）任务相关去激活，去激活峰在F99空间对应本研究立体定位空间约AP 38至40 mm。[fMRI元分析未检测到FPC去激活的一个可能原因是若无专门扫描序列难以成像额极端脑。]本研究中一致的向前增强任务相关去激活提供了首例电生理证据提示前LPFC可能参与任务负网络。此观念进一步被全LPFC AP范围发现此向前增强去激活伴随任务相关选择性（及神经灵活性）渐进减少所强化，此为脱离认知控制（任务正）网络的特征。此前减少在LPFC后半内部神经对抽象规则、奖赏物体及奖赏位置选择性的报道中已有镜像。
在量化任务相关激活与去激活时，研究人员用标准化基线期确保跨任务与记录区一致。但承认基线选择重要，因不同参考期影响表观激活或去激活幅度。例如若基线取fixation期末尾、放电率近最低时，后续任务期FPC活动可能不强压低。但此选择会忽略fixation期放电率渐减可能已标志受试者进入任务即准备性任务相关去激活。因此研究人员亦呈现四任务全试次群体放电率时间进程。此呈现揭示区间质性分离：后LPFC在主要任务事件周围显显著事件相关增加继以持续升高，而FPC在三任务中放电率倾向全试次渐减。研究人员认为此试次进程中时间轮廓的显著差别是支持任务相关去激活的关键观察，独立于任何特定基线选择。乍看FPC去激活幅度似微，因任务相关去激活反映状态样诱导的 ongoing活动改变而非紧密锁时离散任务事件，预期适度逐点效应量。关键特征是持续方向一致抑制，此在FPC中观察到。
研究人员承认若干局限。首先，将猕猴FPC解释为默认模式样区不意味其完全无控制相关功能。例如实验1与2结果提示FPC在资源分配中作用有限而后PFC更大，先前损伤工作解释为FPC对此功能必需[见注S1讨论那些损伤发现的另类解释]。这些基于损伤的诠释如何关联本生理发现待澄清。更广义，鉴于对猕猴FPC知之甚少，本工作关键教训是假定FPC功能应通过与其他前额叶区的直接区际比较评估——此法在人研究中证具信息性——而非孤立从仅FPC数据推断。其次，猕猴FPC在多大程度对应于DMN区未解决。虽观察到FPC中时间持续的任务相关去激活，需进一步工作厘清此任务参与时张力抑制与既定DMN特征的关系。值得注意的是相同FPC位点仍显可测任务相关信号包括位置编码、稳健奖赏反应及虽弱于后LPFC的非零学习相关调制。然而，任务内容选择性神经元活动的存在本身不排斥DMN成员身份，因任务内容选择性反应与任务相关去激活共存已于牵涉为灵长类DMN一部分的猕猴后扣带回皮层报道。这些观察引示猕猴FPC可能构成中至后LPFC认知控制区与内侧额顶DMN核心间的接口区。
总之，研究发现挑战了猕猴FPC在复杂非常规环境中起适应性行为控制核心作用的观点，反而突显后LPFC对先前归因FPC功能的支配性贡献。此观察引发关于前额叶组织在灵长类各物种间保守性的更广问题。具体而言，研究人员证实猕猴LPFC表现后主导功能梯度，反转了广泛假定的人类中前主导模式。因此，猕猴FPC发现对人类前额叶组织理解的解释力可能有限，尤以其外侧前部为甚。人FPC显著的 anatomically与功能扩张支持独特人类认知容量如心理模拟、自我推论及层级推理，可能代表超越猕猴模型解释范围的进化附加。
（注：文中去除引用标识如core-Rx及图示标识如Fig. x，保留上标如ω2、下标如dz、PEV、FPC等原文格式，首次出现术语已加简短解释如外侧前额叶皮层(LPFC)、额极皮层(FPC)、默认模式网络(DMN)、记忆引导眼跳(MGS)、快速少量学习(FSL)、线索策略(CS)、解释方差比例(PEV)、正电子发射断层扫描(PET)、功能磁共振(fMRI)、中背外侧前额叶皮层(mid-dlPFC)，作者名保留如Nougaret et al.、Tsujimoto et al.，未推测未提及内容。）
