高浓度辣椒素贴片和口服普瑞巴林作为乳腺癌术后肋间臂神经痛的二线治疗：一项多中心随机对照临床试验的开放标签随访

《Cancers》：High-Concentration Capsaicin Patch and Oral Pregabalin as Second-Line Therapy for Intercostobrachial Neuralgia After Breast Cancer Surgery: Open-Label Follow-Up of a Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial

　　

背景：CAPTRANE试验评估了随机分配的高浓度辣椒素贴片（HCCP）与每日口服普瑞巴林（PGB）在乳腺癌术后慢性神经病理性疼痛（DN4≥4）成人患者中的疗效。其4个月开放标签扩展期的目标是在患者自行选择其二线治疗（HCCP、PGB或不治疗）后，探索不同策略的疗效和安全性。方法：该研究于2019年3月至2022年11月在法国进行。在每次临床访视时，研究人员评估了疼痛强度（NRS，0-10分）、疼痛面积（cm²）、情绪（HADS）和生活质量（EQ-5D-5L）。使用了标准统计检验。结果：收集了116例患者（均为女性；76%年龄<65岁）的数据。在第2个月，71%（46/65）的HCCP治疗患者接受了第二次HCCP应用，且无人转为PGB治疗；而27%（14/51）的PGB治疗患者继续使用PGB，49%（25/51）的PGB治疗患者转为HCCP治疗。在第6个月，HCCP治疗患者的NRS评分下降，包括PGB/HCCP治疗患者，其中HCCP/HCCP组和PGB/HCCP组的降低分别为-2.0 [-4.0; 0.0]和-3.0 [-4.0; -2.0]（中位数[四分位距]）。不良事件与HCCP和PGB的预期情况一致；无严重不良事件。结论：这项首次探讨PGB与HCCP治疗转换的研究表明，患者偏好HCCP，确认了重复HCCP应用的获益，并提示在HCCP之前使用PGB不会损害疗效或安全性。这些发现提示，HCCP可在此类人群中早期使用，而PGB可在等待HCCP应用的患者中先行启动以缓解疼痛。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
乳腺癌术后慢性疼痛（CPBS）是常见的治疗相关并发症，尤其在神经病理性成分存在时，常导致长期残疾和生活质量下降。国际疼痛研究协会（IASP）定义CPBS为术后至少3个月持续或加重的疼痛，其中神经病理性疼痛占主导。全球乳腺癌发病率持续上升，而死亡率在高人类发展指数国家下降，导致幸存者增多，约50%的幸存者在完成治愈性治疗后3个月以上仍报告疼痛。在法国，乳腺癌5年生存率约88%，但10%-24%的女性术后出现持续中度至重度神经病理性疼痛。目前，药物治疗包括抗抑郁药和抗惊厥药（如普瑞巴林，PGB），但常因疗效-风险比不一致或与抗肿瘤治疗的不良反应重叠而未能充分治疗。高浓度辣椒素贴片（HCCP）作为局部治疗，可减少系统性副作用，但在CAPTRANE研究之前，从未与PGB进行过直接比较。CAPTRANE试验旨在评估HCCP与PGB在乳腺癌术后肋间臂神经痛中的疗效，其随机阶段已证明HCCP非劣效于PGB。本研究进一步通过开放标签扩展期，探索患者自行选择治疗策略后的疗效与安全性，以指导临床实践，论文发表在《Cancers》。

**主要关键技术与方法**
该研究为多中心（法国9个疼痛中心）、开放标签、随机对照试验的4个月扩展期（2019年3月至2022年11月）。方法包括：使用11点数字评定量表（NRS）评估最大疼痛强度；通过疼痛图谱评估疼痛面积（cm²）；采用EQ-5D-5L评估生活质量；使用医院焦虑抑郁量表（HADS）评估情绪。统计分析包括Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验、Friedman检验等非参数检验，按实际治疗分组（HCCP/HCCP、HCCP/无、HCCP/PGB、PGB/无、PGB/PGB、PGB/HCCP）。样本来源为116例完成基线治疗的患者（HCCP组65例，PGB组51例）。

**研究结果**
**3.1 参与者**：所有116例患者均为女性，76%年龄<65岁，28%接受过乳房切除术，34%接受过腋窝淋巴结清扫。淋巴水肿（22%）是最常见的术后并发症。81%接受放疗，70%服用激素治疗。基线时27%有焦虑症状（HADS-A≥11），15%有抑郁症状（HADS-D≥11）。

**3.2 治疗管理与转换**：在第2个月，HCCP组71%（46/65）接受第二次HCCP应用，无人转为PGB；PGB组27%（14/51）继续PGB，49%（25/51）转为HCCP。HCCP组中47%（9/19）因疼痛缓解而未继续治疗，10%（2/19）因耐受性差；PGB组中48%（6/12）选择继续治疗但未实际接受。

**3.3 最大疼痛强度与治疗反应**：总体人群中，基线NRS中位数6.0，第2个月降至5.0，第6个月降至4.0（Friedman检验p<0.01）。各组间基线无显著差异，但第2个月有显著差异（p=0.002），HCCP/无组（0）和PGB/无组（2.5）最低。第6个月无显著差异（p=0.430），中位数范围从HCCP/无组的2.0到PGB/PGB组的5.5。第6个月总体应答率（NRS下降≥20%或<3）为77%（89/116），排除缺失数据后更高。HCCP/HCCP组应答率78%（36/46），PGB/PGB组86%（12/14），PGB/HCCP组89%（17/19）。

**3.4 疼痛面积**：总体中位疼痛面积从基线118.9 cm²降至第2个月59.7 cm²和第6个月46.7 cm²（Friedman检验p<0.0001）。第2个月各组间有显著差异（p=0.0001），HCCP/无组最小（12.2 cm²）；第6个月无显著差异（p=0.120），但PGB/PGB组最大（71.2 cm²）。从第2个月到第6个月，PGB/HCCP组面积减少最大（-84.8 cm²），而PGB/PGB组增加（13.7 cm²）。

**3.5 生活质量、焦虑与抑郁**：EQ-5D-5L效用评分从基线0.642升至第2个月0.821和第6个月0.798（Friedman检验p=0.002），但各组间变化无显著差异。HADS-A和HADS-D评分在基线和不同时间点各组间均无显著差异，焦虑和抑郁症状比例保持稳定。

**3.6 安全性**：无严重不良事件报告。共61例中度或重度不良事件（可能与HCCP或PGB相关），报告于38例患者（33%），其中12例随机分配至HCCP，26例至PGB。HCCP相关最常见不良事件为应用部位烧灼感（9例）和疼痛（5例）；PGB相关最常见为眩晕（4例）和嗜睡（3例）。

**总结讨论与结论**
讨论指出，HCCP早期治疗（单次应用）可使部分患者疼痛强度和面积显著下降，且在14%患者中效果持续至6个月。重复HCCP应用可进一步改善结局。从PGB转换为HCCP后，疼痛强度和面积继续下降，至第6个月时与初始HCCP组相似，提示在等待HCCP应用时先用PGB是可行的，且不影响远期疗效。患者明显偏好局部治疗（HCCP），无人从HCCP转为PGB，而多数PGB患者转为HCCP。生活质量改善无组间差异，可能归因于通用量表的敏感性不足及样本量限制。研究局限性包括COVID-19导致的招募中断、样本量较小且分组不均衡、未校正多重比较。结论翻译：这项首次探讨PGB与HCCP治疗慢性肋间臂神经病理性疼痛转换的研究表明，患者偏好HCCP，确认了重复HCCP应用的获益，并提示在HCCP之前使用PGB不会损害疗效或安全性。这些发现提示，HCCP可在此类人群中早期使用，而PGB可在等待HCCP应用的患者中先行启动以缓解疼痛。