综述：伏马菌素诱导的鞘脂代谢紊乱：对类固醇激素生物合成和激素调节的影响

《Toxins》：Fumonisin-Induced Disruptions in Sphingolipid Metabolism: Implications for Steroid Hormone Biosynthesis and Hormone Modulation

　　

伏马菌素（Fumonisins）是一类主要由镰刀菌属（Fusarium）真菌产生的霉菌毒素，通过污染食物和饲料链对人类和动物构成显著健康风险。它们在全球范围内是污染玉米及玉米衍生饲料最普遍的霉菌毒素之一，导致许多地区的人类和家畜群体长期经饮食暴露。其核心作用机制是抑制神经酰胺合酶（CerS），这通过引起游离鞘氨醇碱基的积累和复杂鞘脂的耗竭，破坏了鞘脂代谢的基本平衡。鞘脂和类固醇生成在线粒体、膜和激酶级联机制上代谢相连；因此，这种代谢紊乱可能进而影响类固醇激素的生物合成，引发以配子生成受损、激素失衡和哺乳动物物种妊娠结局不良为特征的毒性表型。尽管伏马菌素与鞘脂紊乱之间的联系已确立，但文献中存在空白，因为迄今为止尚无研究在体内生殖组织中，以剂量依赖性方式将鞘脂紊乱与类固醇激素水平整合。本综述综合了当前跨哺乳动物物种的科学知识，以强调伏马菌素对生殖生理学构成的威胁，并确定未来研究的方向。

**1. 引言**
该部分指出伏马菌素（Fumonisins）主要由镰刀菌属丝状真菌产生，通过抑制神经酰胺合酶（CerS）的所有亚型来破坏动物体内的鞘脂代谢。这种抑制导致鞘氨醇碱基积累，以及神经酰胺及其下游复杂鞘脂的平行耗竭。伏马菌素是食品和动物饲料的常见污染物，玉米是最易受污染的作物，因此其全球关注度很高，因为可能导致人类和动物重大的经济损失和不良健康影响。国际癌症研究机构（IARC）已将伏马菌素₁（FB₁）归类为2B类（可能对人类致癌）。2024年帝斯曼-芬美意（DSM-Firmenich）的一项调查显示，在38个国家的1275份成品饲料样本中，98%检出至少10种霉菌毒素和代谢物呈阳性。伏马菌素在成品饲料中排名第二常见（超过60%），尤其在高温高湿地区。猪和家禽是最易受影响的牲畜。在细胞水平上，鞘脂以鞘氨醇碱基骨架为特征，被脂肪酸N-酰化形成神经酰胺，并进一步修饰以生成复杂鞘脂分子家族。除了作为结构膜成分，这些脂质及其代谢衍生物（主要是神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸（So1P））作为高效的生物活性信号介质。鞘脂与胆固醇结合形成脂筏，作为受体聚集和跨膜信号转导的组织中心。由于细胞命运由这些脂质之间的精确稳态平衡决定，任何对鞘脂途径的外部破坏都会从根本上损害细胞完整性。对伏马菌素可能影响类固醇激素生物合成的重大担忧源于其破坏正常鞘脂代谢，鉴于鞘脂在信号转导、膜完整性以及类固醇生成机器在脂筏中组织中的作用。本综述旨在汇集关于伏马菌素诱导的鞘脂代谢紊乱的科学知识，分析其对类固醇激素生物合成途径的潜在影响，并强调其作为激素调节剂对哺乳动物生殖健康的影响。

**2. 类固醇激素生物合成与鞘脂合成的交汇点**
哺乳动物的类固醇激素——糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雄激素和雌激素——来源于胆固醇，其产生主要局限于肾上腺皮质、性腺、胎盘，以及较小程度上的大脑和周围神经系统。类固醇激素和鞘脂是细胞稳态的重要调节因子，通过共享的底物和调节机制代谢耦合。在类固醇生成的多步骤途径中，胆固醇通过酶促转化为重要的糖皮质激素、盐皮质激素和性类固醇。关键的限速步骤依赖于G蛋白偶联受体信号级联，通过类固醇生成急性调节蛋白（StAR）和（有争议的）转运蛋白（TSPO）将底物胆固醇动员并穿梭至线粒体膜。TSPO敲除小鼠中类固醇生成完整性的试验对其在胆固醇转运中的关键作用提出了质疑。一旦进入线粒体，胆固醇由CYP11A1进行初始侧链裂解形成孕烯醇酮，这是组织特异性细胞色素P450（CYP）单加氧酶和3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）酶高度协调序列的通用前体，最终决定系统性的生殖和代谢能力。鞘脂的从头合成途径始于内质网，由丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）催化L-丝氨酸和棕榈酰辅酶A缩合生成3-酮二氢鞘氨醇，并迅速还原为鞘氨醇（Sa）。此通用中间体以及通过细胞回收途径回收的鞘氨醇（So）被CerS家族进行关键N-酰化，生成神经酰胺的结构和信号骨架。由于这些合成的鞘脂及其下游代谢物（如So1P）作为第二信使，调节类固醇生成基因表达和直接底物胆固醇动员，任何在这些酶节点处的紊乱都会改变稳态类固醇生成。类固醇生成与鞘脂合成之间的相互作用由三种主要耦合机制控制，促进双向调节。这种双向性在人类肾上腺皮质H295R细胞模型中通过一个闭环得到最清晰的证明：促肾上腺皮质激素（ACTH）通过cAMP迅速耗竭细胞鞘磷脂、神经酰胺和So，同时激活鞘氨醇激酶（SK）并增加So1P释放；随后So1P促进固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）裂解和核转位，结合CYP17启动子并诱导其转录，从而增加皮质醇输出；并急性上调StAR、TSPO、SR-BI和LDLR以驱动胆固醇向线粒体递送。该环在类固醇生成主转录因子水平闭合：类固醇生成因子-1（SF-1/NR5A1）通常被So结合并保持失活，cAMP刺激可测量地减少占据SF-1的So量，解除此抑制并允许CYP17转录。遗传证据证实，鞘脂向类固醇的手臂并非培养假象：鞘氨醇-1-磷酸裂解酶（SGPL1）功能丧失突变导致人类原发性肾上腺功能不全，Sgpl1^-/-小鼠显示肾上腺皮质带分裂和类固醇生成酶表达缺陷，患者来源细胞的急性类固醇生成直接受损。结合糖皮质激素对神经酰胺合成酶的相互诱导，这些观察结果建立了真正的反馈架构，其中类固醇生成和鞘脂途径持续相互重塑，而非单向信号传导。以下三种机制对应于三个不同的结构和功能水平——线粒体/酶、膜和激酶级联——在此水平上发生这种相互调节。

**2.1. 类固醇生成酶和线粒体功能的调节**
类固醇激素合成依赖于线粒体完整性和胆固醇转运。神经酰胺已被证明影响线粒体通透性并调节StAR活性。这种双向关系在实验中得到支持：细胞可渗透的神经酰胺类似物（C2-和C6-神经酰胺）再现了肿瘤坏死因子α（TNF-α）对小鼠和大鼠Leydig细胞中StAR蛋白表达和睾酮生物合成的抑制作用；此外，TNF-α和神经酰胺的睾丸内共递送直接取消体内StAR表达和类固醇生成，将神经酰胺识别为细胞因子信号向胆固醇转运机制的下游传递物。相反，类固醇激素也反馈至鞘脂轴：地塞米松通过诱导肝脏SPT-2、CerS1和CerS6的表达增加肝脏神经酰胺积累，表明糖皮质激素可以主动驱动鞘脂从头生物合成，而不仅仅是响应它。

**2.2. 膜微结构域调节**
鞘脂是脂筏的必需组分，脂筏作为类固醇激素受体（例如雌激素受体和糖皮质激素受体）的平台。神经酰胺和鞘磷脂水平的变化可以（a）改变膜流动性，（b）改变受体定位和信号效率，以及（c）通过位于膜脂筏中的鞘脂作为细胞外信号分子，调节邻近类固醇生成细胞的激素反应。来自乳腺癌细胞的胆固醇和鞘脂富集的脂筏域中，雌激素受体与HER-1/HER-2和flotillin共分级，将ER的核外池置于与其生长因子信号伙伴相同的浮力膜隔室中。由于胆固醇-鞘磷脂富集的“chol-筏”和神经酰胺-鞘磷脂富集的“cer-筏”在组成和功能上不同的微结构域，局部神经酰胺/鞘磷脂比率的转变提供了鞘脂代谢可能重塑可用于类固醇受体对接的筏群体的合理机制。

**2.3. 信号转导串扰**
鞘脂代谢物如神经酰胺和So1P作为第二信使调节激酶级联（例如MAPK和PI3K/Akt途径）。这些途径也控制类固醇生成酶表达（例如CYP11A1和CYP17A1）以及激素生物合成和分泌。这种串扰在类固醇生成组织中直接得到证明：在大鼠Leydig细胞中，外源性神经酰胺和鞘磷脂酶抑制hCG刺激的cAMP产生，并在类固醇生成级联的cAMP后步骤起作用，表明神经酰胺在多个节点拦截第二信使级联。在卵巢中，由黄体生成素和卵泡刺激素诱导的鞘氨醇激酶-1活性产生的So1P调节牛卵泡膜细胞和颗粒细胞中促性腺激素驱动的类固醇生成、活力和增殖，并在人颗粒细胞中独立于经典cAMP/PKA途径激活PLC/PI3K依赖的cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化。这些鞘脂响应性激酶级联在类固醇生成基因表达上的汇聚通过PI3K/Akt信号直接调节Leydig细胞中StAR、CYP11A1和3β-HSD转录的证据进一步说明，从而提供了鞘脂触发的激酶激活与类固醇生成酶输出之间的下游联系。

**3. 伏马菌素诱导的鞘脂紊乱的分子机制及其生化后果**
伏马菌素的结构类似于鞘脂，已确定最普遍的伏马菌素（FB₁）的毒性机制是强烈抑制CerS，即N-酰化Sa、So和其他鞘氨醇碱基与脂肪酰辅酶A的酶。CerS被FB₁抑制的结果包括二氢神经酰胺、神经酰胺和复杂鞘脂形成减少；Sa、So及其1-磷酸盐水平升高，新的1-脱氧鞘氨醇碱基出现；以及来自相互关联途径的其他脂质代谢物的改变。这种紊乱最终导致整体细胞功能的变化。六种不同CerS亚型的存在，每种偏好特定长度的酰基链，意味着伏马菌素的抑制效应虽然一般针对CerS，但可能并非在所有神经酰胺分子种类中均匀。具体而言，C18脂肪酰辅酶A由CerS1附着于鞘氨醇碱基；极长链C22-C24由CerS2附着；C26-C34由CerS3附着；C18-C20由CerS4附着；C14-C16由CerS5和6附着。这些CerS亚型也表现出独特的组织分布模式。因此，伏马菌素暴露导致细胞和组织中神经酰胺链长谱的特定改变，可能根据最受影响的神经酰胺种类产生不同的下游后果。事实上，暴露于FB₁的仔猪与未暴露对照相比，肺和肝脏中的总神经酰胺和鞘磷脂含量显著不同，表明FB₁的器官特异性不良效应归因于差异性的CerS亚型表达。此外，参与鞘脂代谢的不同酶定位于特定细胞区室，如内质网（ER）用于从头合成，高尔基体用于鞘磷脂合成，溶酶体用于复杂鞘糖脂的降解，表明FB₁在ER中的主要作用可能对其他细胞器的鞘脂加工和功能产生级联效应，进一步复杂化细胞对这些霉菌毒素的反应。此外，鞘脂在调节凋亡和细胞增殖等基本细胞过程中的既定作用，使其成为FB₁毒性效应的关键介质。通过破坏这些脂质的微妙平衡，FB₁可以将细胞命运转向细胞死亡或不受控制的增殖，从而促进与暴露于这些霉菌毒素相关的各种病理，可能包括癌症。FB₁竞争性结合CerS的活性位点；由于其氨基戊醇骨架与Sa和So（CerS的天然底物）惊人相似，有效阻止了酶催化Sa（或So）与脂肪酰辅酶A的N-酰化以形成二氢神经酰胺（或神经酰胺）。当FB₁的氨基戊醇骨架本身被CerS用作底物时，产生一种不寻常的N-酰化类似物，称为N-棕榈酰-AP1（PAP1）。值得注意的是，PAP1已被证明比FB₁本身更有效的CerS抑制剂，可能导致伏马菌素暴露后酶活性的持续抑制。FB₁毒性最突出的生化后果是细胞内游离鞘氨醇碱基的显著积累，主要是Sa，以及较小程度的So。这种积累源于鞘氨醇碱基向神经酰胺的转化受阻。因此，在包括肾、肝、肺和心脏在内的各种组织以及血清和尿液等生物体液中观察到鞘氨醇与鞘氨醇（Sa/So）比率的特征性增加。升高的Sa/So比率已成为多种哺乳动物物种中伏马菌素暴露的非常灵敏的生物标志物，作为鞘脂代谢紊乱的指标。Sa和So的比例上升导致其磷酸化衍生物鞘氨醇-1-磷酸（Sa1P）和So1P的合成增加，由SK的作用。SKs在FB₁中毒期间保持活性，并作用于扩展的游离鞘氨醇碱基池作为底物。因此，FB₁对CerS的抑制触发Sa/So及其1-磷酸盐升高，以及新的1-脱氧鞘氨醇碱基的形成。据报道，在涉及小鼠和猪的研究中，与Sa/So比率相比，Sa1P/So1P比率是更明显的伏马菌素毒性标志物。相反，FB₁对CerS的抑制导致细胞神经酰胺、二氢神经酰胺以及代谢途径中神经酰胺下游合成的更复杂鞘脂的耗竭，包括重要的结构和信号分子如鞘磷脂和鞘糖脂。FB₁引起的鞘脂代谢紊乱也可触发途径内其他酶活性的代偿性变化。研究表明，暴露于FB₁可导致SPT活性增加，SPT是催化鞘脂从头合成中初始承诺步骤的酶。SPT活性的上调很可能代表了细胞通过增加鞘氨醇碱基产生来克服CerS步骤阻断的尝试。Sa和So的磷酸化也是一种重要的代偿机制，细胞将细胞毒性、促凋亡的鞘氨醇转化为信号分子。进一步观察到FB₁处理影响鞘脂代谢网络内其他酶的活性，如酸性鞘磷脂酶（aSMases）和SKs，进一步导致细胞内整体鞘脂谱的改变。FB₁暴露还可增加某些非典型鞘氨醇碱基的形成，如1-脱氧鞘氨醇（1-deoxySa）。这是因为在FB₁存在下，SPT可以利用丙氨酸作为丝氨酸的替代底物，导致这些异常鞘脂的合成。1-deoxySa及其后续酰化衍生物（称为1-脱氧二氢神经酰胺）已被证明具有生物活性，并可能促进与FB₁暴露相关的多种病理效应。在一项2021年的研究中，使用小鼠胚胎成纤维细胞和1-deoxySa的炔烃类似物，发现脱氧鞘脂（deoxySLs）诱导自噬体和溶酶体积累，表明自噬通量增加，从而将deoxySL病理生理学与炎症和先天免疫系统联系起来。有趣的是，富含脯氨酸、谷氨酸和亮氨酸的蛋白1（PELP1），一种新型雌激素受体共激活因子，在雌激素的基因组和非基因组作用中发挥重要作用，已在自噬体中被识别。PELP1作为共激活因子，被雌激素上调，从而有助于增强自噬。因此，FB₁对类固醇生成的破坏似乎也减弱了可能代偿性诱导的吞噬溶酶体形成。自噬体在脑发育中发挥重要作用。尽管目前没有直接证据将FB₁的不良效应与类固醇生成破坏联系起来，但γ-氨基丁酸A型受体相关蛋白样1（GABARAPL1）的存在，该蛋白负责脑发育过程中的自噬体形成，并在运动神经元中持续存在至后期，允许假设在FB₁暴露下，潜在的低雌激素水平（神经发育中的基本营养激素）可能导致中枢神经系统的发育缺陷。FB₁的双重作用，既作为CerS的竞争性抑制剂，又作为更有效抑制剂的前体，表明即使初始暴露水平下降，FB₁对鞘脂代谢的影响也可能持续存在，因为其更有效的代谢物持续存在和活性。这些非典型鞘脂可能干扰其他细胞过程或信号通路，从而促进与FB₁暴露相关的多种健康效应。1-脱氧鞘脂的独特结构特性，特别是缺乏C1羟基（C1-OH），对其在细胞内的行为有重要影响。缺失的C1-OH基团降低了它们形成对正确分子相互作用至关重要的分子内和分子间氢键网络的能力。一个后果是这些非典型鞘脂不像其规范对应物那样在细胞区室中定位或易位。使用荧光类似物的研究表明，1-脱氧鞘脂不位于正常鞘脂所在的相同区室，表明C1-OH的缺失直接干扰蛋白质和囊泡运输机制。此外，1-脱氧鞘脂的N-酰化衍生物被认为对细胞膜的生物物理特性和整体完整性产生实质性影响，导致其部分破坏，从而促进细胞损伤。

**4. 伏马菌素暴露对雄性和雌性配子生成、激素平衡和妊娠结局的影响**
类固醇激素在通过下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴介导的生殖和发育生理过程中的作用已得到充分证明。研究进一步表明，鞘脂可以调节类固醇激素分泌，而类固醇激素反过来可以调节鞘脂代谢物，表明鞘脂代谢物在类固醇激素稳态中的作用。在本节中，对哺乳动物中FB₁诱导的激素扰动的讨论揭示了一幅复杂的图景，根据动物物种、性别和发育阶段、检查的细胞类型、测量的类固醇激素以及实验是在体外还是体内进行，观察到变化。一项利用牛颗粒细胞（卵巢类固醇生成的关键参与者）的体外研究表明，FB₁单独可以增强胰岛素样生长因子-1（IGF-1）诱导的雌二醇产生。在同一研究中，FB₁被证明可以放大另一种常见霉菌毒素β-玉米赤霉烯醇（β-ZEA）对这些细胞雌二醇产生的抑制作用。然而，在另一项涉及牛颗粒细胞的体外实验中，FB₁在一系列测试浓度下对孕酮产生没有表现出显著影响，尽管在高剂量下确实轻微抑制了雌二醇产生。这些研究之间的明显差异可能反映了实验共刺激条件的差异，而非物种无关的不一致性：已知IGF-1/FSH引发和共存的ZEA代谢物调节FB₁暴露是刺激还是抑制颗粒细胞类固醇输出，突出了环境依赖的作用机制。FB₁诱导的游离鞘氨醇碱基积累最初可以改变细胞信号动力学，可能稳定IGF-1R与cAMP途径的串扰，以暂时升高雌二醇合成。然而，当与雌激素性霉菌毒素如玉米赤霉烯酮（ZEA）共暴露时，下游复杂鞘脂的严重耗竭可能破坏膜完整性。这种破坏损害细胞活力并抑制关键的类固醇生成酶，解释了从促进到深度抑制的转变。此外，在独立FB₁研究中高浓度下观察到的可变结果指向典型的双相（毒物兴奋效应）剂量-反应曲线，其中低剂量生理适应与高剂量细胞毒性形成鲜明对比。重要的是要认识到，FB₁在受污染的饲料中经常与其他已知破坏内分泌功能的霉菌毒素（如ZEA和脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON））共存。这些共存的霉菌毒素可以与FB₁对类固醇生成的影响以不同方式相互作用，可能产生复杂和多方面的结果。在猪颗粒细胞中，FB₁与α-ZEA组合对孕酮分泌产生相加性增加，而它们对雌二醇的联合效应偏离了简单的相加模式。类似地，在公兔中，FB₁（5 mg/kg饲料）与DON（1 mg/kg饲料）和ZEA（0.25 mg/kg饲料）的亚慢性共暴露对睾酮产生产生了协同效应，超过了单独FB₁暴露的预期，表明共存的霉菌毒素可以定性改变（而不仅仅是放大）FB₁对类固醇激素输出的影响。这些发现强调，FB₁的内分泌影响应在现实混合霉菌毒素暴露的背景下解释，而非孤立，尽管上述讨论的鞘脂介导机制仍是FB₁特有的。已经提出了几种潜在的分子机制来解释FB₁诱导的鞘脂代谢紊乱如何最终影响类固醇的生物合成。一种可能性是，类固醇生成细胞中改变的鞘脂谱，特别是神经酰胺的耗竭，可能损害胆固醇向线粒体的转运，如上所述。此转运是类固醇生成的限速步骤，因为CYP11A1将胆固醇初始转化为孕烯醇酮发生在线粒体内膜。体内证据报告了FB₁中毒大鼠中CYP11A1和CYP11B1的显著下调，表明FB₁诱导的类固醇生物合成紊乱。各种鞘脂代谢物水平的变化也可能直接影响关键类固醇生成酶的活性或表达。这可能通过鞘脂与这些酶的直接相互作用，或通过调节控制酶活性和基因表达的细胞内信号通路（cAMP/PKA、PKC、PI3K/Akt和ERK途径）间接发生。此外，FB₁对细胞信号通路的影响，可能由鞘脂代谢的改变介导，可能间接影响控制整个类固醇生成过程的复杂调控网络。来自雌性大鼠的体内证据表明，饮食暴露于FB₁（10和20 mg/kg饲料）会降低对调节生殖功能至关重要的关键促性腺激素（如卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH））的血清水平。这种激素水平的调节与FB₁暴露大鼠的生育率降低、妊娠期缩短和胎儿体重降低有关。FB₁暴露大鼠中促性腺激素水平的降低在FB₁与HPG轴信号强度减弱之间提供了直接联系，HPG轴信号强度对调节生殖激素产生至关重要。这表明FB₁对类固醇激素生物合成的影响可能至少部分通过这种上游激素控制介导。高剂量（50 mg/kg b.w./天）的FB₁和FB₂也被观察到增加雌性大鼠的卵巢重量指数，可能表明对卵巢发育的影响，并减少原始卵泡、次级卵泡和三级卵泡的数量，表明对卵泡生成的影响。相反，在兔中的研究发现，高剂量（20 mg/kg饲料）的饮食FB₁并未对雄性生殖参数产生剧烈有害影响，但确实轻微刺激了睾丸抗氧化反应。在猪中，虽然玉米赤霉烯酮与生殖障碍更为突出相关，但FB₁与异常雌性发情周期和窝产仔数减少有关。体外研究还表明，在浓度相似于报道的神经毒性浓度时，FB₁可负面影响公马的精子活力和运动性；然而，另一项研究在评估膜和细胞完整性时，在10和20 mg/kg饲料的兔中未发现对精母细胞有类似影响。这种不一致性强调了直接细胞暴露与全身药代动力学之间的关键区别。体外模型将生殖细胞直接暴露于FB₁，而没有血-睾屏障（BTB）的保护性协调。由于FB₁是高度极性的，在单胃和兔模型中其通过胃肠道的全身吸收非常差；据报道，在大鼠中口服生物利用度约为3%至6%，极大地限制了到达睾丸实质的毒素的实际生物利用度。妊娠期间母体暴露于FB₁（20 mg/kg b.w./天）在小鼠模型中与不良妊娠结局相关，影响胎儿发育。在小鼠中，此类暴露已被证明可增加胎儿死亡率和降低胎儿体重。值得注意的是，在敏感小鼠品系中，FB₁被证明可在发育中胚胎中诱导神经管缺陷（NTDs），尽管在家畜实验中尚未记录到NTDs。目前尚不清楚FB₁如何在小鼠中引起NTDs，但怀疑可能涉及直接（胎儿暴露）和间接（叶酸减少）过程。类似地，在大鼠中，产前暴露于高剂量FB₁与后代骨化不全（导致骨发育受损）、生长迟缓和甚至胎儿死亡有关。在猪中，在妊娠晚期因FB₁暴露导致急性肺水肿而存活的母猪随后可能经历流产。在牛中，食用含有多种霉菌毒素（包括FB₁）的霉变饲料与流产和不孕症发生率增加有关。WHO/IPCS对内分泌干扰物的定义要求证明三个标准：（1）完整机体或种群中的不良效应，（2）内分泌作用机制，以及（3）两者之间合理的因果联系。关键是，内分泌机制必须是直接的——物质必须与激素受体、生物合成酶或转运蛋白相互作用作为主要作用模式。FB₁的主要机制是CerS抑制；任何激素后果都是下游和间接的，通过鞘脂代谢物失衡介导。相比之下，激素调节剂是一种通过非受体介导的上游代谢紊乱改变激素输出的物质，而不同时满足所有三个WHO/IPCS标准。此处回顾的证据表明，FB₁暴露通过间接、上游代谢机制——CerS抑制和随之而来的生物活性鞘脂代谢物失衡——破坏类固醇激素产生，而不是通过与激素受体、激素合成酶或转运蛋白的直接相互作用作为主要作用模式。这种机制特征符合激素调节剂的定义，而非经典的内分泌干扰物。然而，仍存在几个关键研究空白。首先，在任何单一哺乳动物物种中，FB₁诱导的Sa积累与循环性类固醇可测量抑制之间的体内定量关系尚未以足够分辨率建立剂量-反应梯度，用于监管风险评估。其次，FB₁对差异性CerS亚型抑制对性腺与肾上腺类固醇生成的组织特异性后果仍未明确表征。第三，FB₁与共存霉菌毒素——特别是玉米赤霉烯酮和脱氧雪腐镰刀菌烯醇，两者均具有独立内分泌活性——对联合类固醇生成结果的相互作用尚未系统建模。虽然FB₁的剂量依赖性鞘脂紊乱已在啮齿动物和猪的肝脏和肾脏组织中表征，并且类固醇激素扰动已在性腺细胞中独立报道，但迄今为止尚无研究在体内生殖组织中，在剂量-反应梯度上整合靶向脂质组学分析同时进行类固醇激素定量。因此，采用靶向脂质组学和类固醇激素谱同时纵向体内研究以建立机制性剂量-反应关系将是未来研究的良好焦点。未来研究的另一个有吸引力的前景是应用转录组学和蛋白质组学方法，表征在FB₁暴露下性腺组织中CYP酶（其中一些是类固醇生成级联的性腺和肾上腺特异性调节酶）的表达变化。

**5. 结论**
动物对饮食中FB₁的暴露具有不良结局，可能涉及组织发育期间和成年期的各种器官。这些效应通过各种信号和调节机制表现出来。FB₁暴露与随之而来的类固醇激素生物合成紊乱之间的合理关系表明，FB₁可能最终通过降低在细胞发育所有阶段调节细胞代谢中发挥基本作用的类固醇激素的生物利用度来发挥其普遍效应。尽管据研究人员所知，没有证据表明FB₁对激素信号通路有直接作用，因此FB₁不能被归类为内分泌干扰物，但来自先前研究的现有证据表明，FB₁应被视为间接激素调节剂。