综述：自闭症谱系障碍中的非编码RNA失调：机制、生物标志物及治疗前景

《Behavioural Brain Research》：Non-Coding RNA Dysregulation in Autism Spectrum Disorder: Mechanisms, Biomarkers, and Therapeutic Perspectives

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征为重复性行为、眼神交流障碍、兴趣范围狭窄以及沟通能力缺陷。多年来，ASD的识别与诊断主要依赖于行为评估，目前尚未找到明确的分子生物标志物。非编码RNA（ncRNA），包括微小RNA（miRNA）、长非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）以及Piwi相互作用RNA（piRNA），可通过直接或间接方式调控基因表达，进而影响多种疾病和障碍的病理机制。近期研究强调了ncRNA在神经元发育与功能中的关键作用，表明异常的ncRNA表达可能导致神经元功能失调及神经发育障碍。在ASD患者中，已有研究表明多种miRNA和lncRNA在细胞系、脑组织及外周血样本中的表达存在异常。miRNA、lncRNA与信使RNA（mRNA）之间存在竞争性内源RNA网络相互作用，从而形成复杂的调控网络，可能影响ASD的病理进程。miRNA和lncRNA的异常表达还可能影响诸如N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）等重要神经元受体，而这些受体在突触可塑性、钙离子通透性以及电压依赖性信号传导中起着关键作用。在实验系统中，已有几种miRNA被证实可调控与ASD相关的基因，如SHANK3、SYNGAP1和CHD8，这表明它们可能与ASD相关的分子途径有关。尽管这些ncRNA有望成为潜在的生物标志物，但其临床应用价值仍需通过更大规模、多中心的研究以及标准化方法的建立来验证。

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育性疾病，其特征为社交沟通能力缺陷、重复性及受限行为、异常的感觉反应，以及不同程度的智力障碍[1]。自最早期的临床描述以来，ASD的核心症状特征基本保持一致[2]。人们认为ASD源于大脑发育异常，包括神经元结构紊乱、突触可塑性受损以及神经回路变化[3][4]。在ASD的研究与临床实践中，一个重大挑战在于缺乏可靠的分子生物标志物。因此，目前的诊断主要依靠美国精神病学协会制定的《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-5）等标准化工具进行行为评估。2019年的全球流行病学数据表明，全球约有2830万人患有ASD，美国和印度的患病率尤为突出[5]。此外，接触重金属、农药及某些药物等环境因素也被认为可通过诱导表观遗传改变来影响基因表达，从而增加患ASD的风险。表观遗传调控是ASD发病机制中的重要环节。近年来，非编码RNA（ncRNA）被证实可调控多种细胞过程，包括蛋白质合成、细胞信号传导以及突触可塑性。这类分子可通过与目标mRNA、转录机制直接相互作用，或通过下游信号级联间接调控基因表达。长非编码RNA（lncRNA）既能调控转录活动，也能参与基因表达的转录后调控，已有研究表明多种lncRNA在ASD患者的脑组织中表达异常。例如，在ASD患者中观察到了BDNF-AS和SHANK2-AS的表达失调现象[6]。同样，微小RNA（miRNA）可通过与mRNA序列中的互补序列结合，在转录后水平调控基因表达。在互补的内源相互作用中，RNA转录本可通过miRNA响应元件（MREs）相互关联，而lncRNA则可作为miRNA的“海绵”，截留miRNA，防止其与目标mRNA结合[7]。在ASD患者的唾液、血液及脑组织样本中已发现异常的miRNA表达谱，这说明miRNA在ASD的病理机制中起着重要作用[8]。最新的研究进一步强调了ncRNA，尤其是miRNA，在ASD诊断中的重要性和新颖性[9][10][11]。总体而言，miRNA和lncRNA的异常表达可通过复杂的调控相互作用改变mRNA表达，形成lncRNA–miRNA–mRNA调控轴，进而导致与ASD相关的分子改变。本文旨在总结目前关于ncRNA在ASD病理机制中作用的现有研究进展。

章节节选

研究方法与范围

本综述整合了来自不同生物系统及实验设计的研究结果，探讨了ASD中非编码RNA的异常表达情况。由于这些研究使用了不同的生物材料，包括死后脑组织、外周生物液体、培养的人类细胞以及动物模型，因此直接对比不同研究的结果需要谨慎解读。

为提高内容的清晰度与可理解性，本综述中对研究结果的评估依据以下标准：

• 1.

长非编码RNA

曾被称为“转录垃圾”的非编码转录本，如今已被广泛认为是重要的基因表达调控因子。大多数lncRNA是由RNA聚合酶II（Pol II）转录产生的，因此许多lncRNA具有与mRNA相似的5′端m7G帽子结构以及3′端的poly(A)尾，它们会经历转录、加工、核输出以及降解等受严格调控的过程，而这些过程都与它们的生物学功能密切相关。与负责编码蛋白质的mRNA不同，

SHANK3

SHANK3（ProSAP2）是一种多结构域支架蛋白，定位于突触后致密区，在调节树突棘成熟以及突触可塑性方面发挥着关键作用。它可与多种肌动蛋白调控蛋白相互作用，将谷氨酸受体与肌动蛋白细胞骨架连接起来[95][96]。该基因具有剂量敏感性，位于22号染色体的22q13.3区域，SHANK3的突变与多种神经精神障碍密切相关，包括ASD、精神分裂症等

研究局限与未来方向

ASD是最为常见且复杂的神经发育障碍之一。尽管已有大量研究发现了与ASD相关的生理、分子及遗传层面的改变，但目前的诊断仍主要依赖行为评估。ASD研究的一个重大局限在于缺乏经过验证的分子生物标志物，这阻碍了早期诊断以及针对性治疗方案的开发。此外，ASD的异质性也使得寻找一致的分子特征变得更加困难[116]

结论

越来越多的证据表明，非编码RNA在大脑发育中起着重要作用，也与ASD的分子机制密切相关。研究表明，miRNA和lncRNA可调控与ASD相关的基因，如SHANK3、CHD8和SYNGAP1，以及参与突触功能的关键信号通路。竞争性内源RNA（ceRNA）表达网络构成了另一层基因调控机制，也可能对ASD的病理进程产生影响。此外，

伦理审批

无需审批

资金支持

本研究部分得到了旁遮普中央大学以及ANRF-PAIR项目JNU-PAIR可持续未来科学网络的资助（ANRF/PAIR 2025/000029/PAIR）。

作者贡献说明

Ssang Goo Cho：正式分析。Narayanasamy Arul：正式分析。Dibbanti HariKrishna Reddy：验证、正式分析。Ajay Elangovan：初稿撰写、数据整理、概念构建。Roselin Gnanarajan：审稿与编辑。Mahalaxmi Iyer：审稿与编辑。Balachandar Vellingiri：验证、监督、资源提供。Adrish Roy：审稿与编辑、初稿撰写。Panimalar Abirami Karuppusamy：审稿与编辑。Arvinder Wander：

致谢

作者们感谢旁遮普中央大学、巴拉蒂亚尔大学、卡帕加姆高等教育学院、乌塔诺国家医院国家医院体系、巴廷达AIIMS以及孔库克大学为开展本综述工作所提供的基础设施支持。作者们仅使用ChatGPT（OpenAI，美国）进行英语语言编辑及语法优化，所有内容的最终版本均由作者们亲自审核并负责。

Ajay Elangovan|Adrish Roy|Panimalar Abirami Karuppusamy|Roselin Gnanarajan|Mahalaxmi Iyer|Masako Kinoshita|Sanjay Kumar|Arvinder Wander|Reza Rastmanesh|Ssang Goo Cho|Arul Narayasamy|Dibbanti HariKrishna Reddy|Balachandar Vellingiri

印度旁遮普邦巴廷达市旁遮普中央大学动物学系神经生物学（衰老与儿科）实验室[NAP Lab]，邮编151401