综述：阿尔茨海默病中乳酸信号的解码：氧化还原调控、受体药理学、乳酰化化学以及神经胶质细胞的易损性

《Biochemical Pharmacology》：Decoding lactate signals in Alzheimer’s disease: redox control, receptor pharmacology, lactylation chemistry, and neuroglial vulnerability

　　摘要：阿尔茨海默病发生于代谢状态各异的脑组织中，乳酸在此过程中既可作为氧化底物，也可作为氧化还原偶联代谢物、质子转运信号、受体配体，还可作为赖氨酸乳酰化的前体。这些功能往往被单独研究，难以解释为何乳酸在某些情况下能维持神经元功能，而在其他情况下却会伴随持续炎症和神经退行性变化。本综述提出了一种乳酸信号解码框架，强调细胞对信号的解读而非单纯关注浓度。该框架综合考虑了乳酸/丙酮酸比例、细胞质中还原型/氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的比例、乳酸脱氢酶同工酶状态、质子耦合的单羧酸转运机制、细胞外pH值、羟基羧酸受体1的信号传导，以及酶促或非酶促的乳酰化反应。文章比较了神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经血管细胞的反应机制，并探讨了衰老、载脂蛋白E ε4基因型、淀粉样蛋白病理变化、脑灌注不足、睡眠紊乱以及系统性代谢疾病如何影响这些反应。此外，还重点研究了组蛋白和非组蛋白乳酰化的化学机制及其分析验证方法，tau蛋白乳酰化与其他翻译后修饰之间的相互作用，以及其与蛋白质稳态、铁平衡和线粒体质量控制之间的关联。作为一种假设生成模型，阿尔茨海默病的进展可能源于乳酸转运、氧化反应、受体信号传导、pH值调节及共价修饰之间协调性的丧失。该框架主张优先恢复代谢协调性，而非盲目抑制乳酸，同时明确了临床应用所需的生物标志物及实验条件。

引言：阿尔茨海默病从生物学层面来看是由淀粉样蛋白和tau蛋白异常引起的，但该疾病的临床发展还受到能量代谢、血管功能、先天免疫反应以及细胞应激反应等多种因素的影响。现有的生物标志物体系虽有助于疾病分期，却无法完全解释为何具有相似淀粉样蛋白负荷的患者在代谢功能障碍、胶质细胞活化、tau蛋白异常扩散及认知能力下降等方面存在差异[1]。一种越来越有价值的观点是，易受损害的脑区会逐渐失去代谢灵活性——当活动或压力发生变化时，这些区域难以在葡萄糖、糖原衍生的碳源、乳酸、酮体以及线粒体底物之间灵活切换。这种灵活性缺失促使人们提出了“脑能量救援”这一概念，也重新引起了人们对乳酸作为具有药理意义的代谢物的关注，而不仅仅是糖酵解的被动产物[2][3]。

乳酸的独特之处在于一个分子就能产生多种不同的生物学效应。它可以在转化为丙酮酸后被氧化，通过乳酸脱氢酶改变细胞质中NADH/NAD+的比例，通过单羧酸转运蛋白与质子一同转运，激活羟基羧酸受体1，改变细胞内外pH值，还能为赖氨酸乳酰化提供碳源或化学中间体[4]。这些效应并非可以互相替代。例如，传递给需氧神经元的短暂乳酸脉冲与糖酵解活跃的小胶质细胞持续产生的乳酸，在生化特性上存在差异，即便整体组织检测显示的浓度相同[5][6]。因此，关键问题不在于阿尔茨海默病中乳酸水平是上升还是下降，而在于每个细胞如何解读乳酸信号的出现时间、来源、氧化还原环境、质子负荷、受体占用情况以及酰化潜力。

这种区分非常重要，因为看似矛盾的现象其实可以共存。星形胶质细胞产生的乳酸能够支持记忆形成和活动依赖性的基因表达，而长期的糖酵解重编程则可能加剧炎症相关基因的表达[7][8]。HCAR1的激活既可以抑制神经元兴奋性，又能促进血管适应，而过度的质子耦合转运则可能加重局部酸化。在某些情况下，乳酰化有助于实现适应性转录调控，而在其他情况下则可能稳定病理性细胞状态[9][10]。该框架将这些不同的结果视为信号解码的情境差异，而非乳酸本身具有固有的益处或危害。这一解读是作者基于现有研究提出的综合观点，并非经过实验验证的分期系统。图1总结了神经血管-胶质细胞-神经元单元中适应性、短暂性的乳酸信号与慢性、潜在病理性的乳酸暴露之间的情境差异。

因此，本综述将重点从空间分布问题转向生化机制解析。首先，我们明确了决定乳酸信号特性的各种因素，包括乳酸脱氢酶的方向性、氧化还原状态、转运蛋白的化学计量比、pH值以及受体信号传导。接着，我们比较了神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经血管细胞对乳酸信号的解读方式，并分析了导致组蛋白和非组蛋白乳酰化形成的化学途径。随后，该框架被应用于由淀粉样蛋白、APOE4基因型、衰老、脑灌注不足、睡眠状况、运动习惯以及系统性代谢问题所导致的阿尔茨海默病亚型分析。最后，我们将对乳酸响应的机制与tau蛋白的翻译后修饰、蛋白质稳态、铁死亡易感性、生物标志物以及基于结构设计的药物开发相结合。

本综述旨在探讨乳酸与丙酮酸的相互转化、氧化还原状态、质子耦合的单羧酸转运、pH值、HCAR1信号传导以及组蛋白或非组蛋白乳酰化如何共同影响阿尔茨海默病中不同类型细胞的反应。这些机制在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经血管细胞中均有体现，同时也与淀粉样蛋白病理、APOE4基因型、衰老、脑灌注不足、睡眠紊乱、身体活动以及系统性代谢障碍密切相关。通过整合这些研究内容，本文试图调和看似矛盾的发现，明确可通过实验测量的变量，并找出针对不同疾病阶段和细胞类型的药物开发方向。需要注意的是，这并非一种已经得到验证的分期系统。

章节节选：乳酸脱氢酶的方向性、乳酸/丙酮酸比例及氧化还原状态：初步研究表明，谷氨酸的摄取会促进星形胶质细胞的有氧糖酵解，而星形胶质细胞向神经元输送的乳酸以及糖原分解产生的乳酸都有助于记忆功能[11][12]。糖原分解产生的乳酸也能调控记忆处理过程，体内实验也表明在特定代谢状态下，乳酸会从星形胶质细胞向神经元方向分布[13][14]。乳酸脱氢酶催化的反应将乳酸/丙酮酸的转化与NADH/NAD+的比例变化联系在一起，因此乳酸的水平会直接影响相关代谢过程。

阿尔茨海默病大脑中的细胞特异性乳酸信号解读：阿尔茨海默病并不存在均匀分布的代谢物质。在正常大脑中，有氧糖酵解在不同区域有特定的分布，且这些区域与容易沉积淀粉样蛋白的区域存在空间重叠，而正常衰老过程则会导致大脑有氧糖酵解能力的下降[36][37]。正电子发射断层扫描研究进一步表明，扣带回后部及颞顶叶网络在疾病早期就会出现代谢活性下降的现象[38]。这些特征表明，乳酸响应通路是在预先存在的代谢分布基础上发挥作用的。

乳酰化化学机制：从代谢物质暴露到共价修饰的记忆形成：乳酰化提供了一种生化机制，使得短暂的代谢状态能够持续更长时间。不过这一术语实际上涵盖了多种不同的化学过程。L型乳酰化与L型乳酸的代谢及酶促酰基转移反应相关，而D型乳酰化则可能通过甲基乙二醛的解毒反应以及乳酰谷胱甘肽的形成产生。组蛋白乳酰化可能会改变染色质的可及性及转录活性，而非组蛋白乳酰化则可能影响酶的活性及稳定性。

会改变乳酸信号解读方式的疾病亚型：单一的以乳酸为中心的模型很难适用于所有阿尔茨海默病患者。该疾病存在多种分子和代谢亚型，患者在淀粉样蛋白负荷、APOE基因型、血管损伤、炎症状态、睡眠状况、身体活动水平以及系统性胰岛素抵抗等方面存在差异。这些因素都会影响乳酸的产生量、受体表达水平、转运蛋白的分布梯度、氧化还原储备能力以及乳酰化能力[64]。因此，通过考虑这些亚型差异，可以将看似矛盾的现象转化为可进行验证的分类标准。

乳酸对tau蛋白及蛋白质稳态的调控作用：tau蛋白的异常是检验该信号解码框架的重要依据，因为tau蛋白会经历激酶活性变化、乙酰化、泛素化、截短、氧化反应，甚至还可能发生乳酰化。代谢应激可能通过改变赖氨酸的修饰状态直接影响tau蛋白，也可能通过ATP依赖性的蛋白质稳态机制、自噬作用、轴突运输功能、线粒体质量控制以及胶质细胞的炎症信号间接影响tau蛋白。关键问题是，乳酸响应通路是否会影响有毒tau蛋白的积累量。

乳酸信号解码失败的动态模型：该模型根据信号解码的精确度而非乳酸的绝对浓度将疾病进程分为三个阶段。这一模型属于假设生成型且具有概率性——不同的脑区及患者可能同时处于不同阶段，而且阶段的转换可能取决于血管功能储备、基因型、疾病严重程度以及整体代谢状态。该模型的价值在于能够帮助确定可测量的状态变量及干预时机，而非强加一种普遍适用的线性模型。

临床转化前景：要想实现临床应用，就需要从单纯的乳酸浓度检测转向多维度的目标分析。一种实用的临床检测方法应当能够区分乳酸的总量与流动速率、乳酸/丙酮酸的氧化还原状态、受体信号传导情况、转运蛋白的功能以及特定部位的乳酰化程度。此外，还需要确定乳酸信号究竟来自神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞还是外周组织。目前还没有任何单一的生物标志物能够满足所有这些要求，但通过结合代谢成像技术等手段，或许可以实现这一目标。

基于结构设计的乳酸转运异常相关药物研发：要理解乳酸转运异常的分子机制，就需要识别那些调控乳酸产生、跨膜转运、氧化反应以及乳酰化过程的蛋白质。其中最关键的结构性分子包括质子耦合的单羧酸转运蛋白MCT1（SLC16A1）、MCT2（SLC16A7）和MCT4（SLC16A3），以及与它们相关的辅助蛋白basigin（CD147）和embigin，LDHA/LDHB酶对，PKM2酶，还有p300/CBP及I类HDACs等潜在的乳酰化调控因子。这些蛋白质对于理解乳酸转运机制具有重要意义。

结论：在阿尔茨海默病中，乳酸应被视为一种受多种因素影响的情境敏感型生化信号，这些因素包括乳酸脱氢酶的方向性、氧化还原状态、质子耦合转运机制、pH值、HCAR1信号传导、线粒体功能以及乳酰化反应。这一视角有助于将有益的、与活动或血管功能相关的乳酸效应与有害的、引发炎症及蛋白质稳态紊乱的乳酸效应区分开来。因此，未来的治疗策略应当在保持机体正常乳酸利用的同时，针对具体的功能异常环节——如胶质细胞的糖酵解异常——进行干预。

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