《Biochemical Pharmacology》：Beyond immune checkpoint blockade: T cell engagers and antibody-drug conjugates in cancer and autoimmune disease
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摘要免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗方式；然而，耐药性、靶点毒性以及在自身免疫性疾病中疗效有限的问题促使人们研发下一代免疫疗法。T细胞激活剂能够引导细胞毒性T细胞独立于MHC限制来杀死病原细胞，而抗体药物偶联物则可通过受体介导的内吞作用将强效药物直接送入目标细胞。本综述总结了T
摘要
免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗方式；然而，耐药性、靶点毒性以及在自身免疫性疾病中疗效有限的问题促使人们研发下一代免疫疗法。T细胞激活剂能够引导细胞毒性T细胞独立于MHC限制来杀死病原细胞，而抗体药物偶联物则可通过受体介导的内吞作用将强效药物直接送入目标细胞。本综述总结了T细胞激活剂和抗体药物偶联物在肿瘤学及免疫介导的炎症性疾病中的临床前与临床数据。作为下一代免疫药理学的研究案例，本文简要介绍了CD47/SIRPα这一先天免疫检查点，例如evorpacept和BYON4228这类药物在与利妥昔单抗联合使用时，在非霍奇金淋巴瘤中展现出50%的客观缓解率，且新一代设计还降低了血液系统毒性。在自身免疫性疾病中的初步应用结果显示，CD19×CD3 T细胞激活剂（blinatumomab）和BCMA×CD3 T细胞激活剂（teclistamab）能快速改善难治性抗合成酶综合征和系统性硬皮病的症状，同时仅会出现细胞因子释放综合征（分别为40%和100%的患者出现3级反应），且没有神经毒性。在经过改造、CD3亲和力降低的T细胞激活剂中，仅有不到20%的患者出现1–2级细胞因子释放综合征。除了细胞耗竭策略外，针对OX40L/TNFα的双特异性抗体以及抗TL1A抗体也在化脓性汗腺炎和风湿性疾病的治疗中取得进展。相比之下，抗体药物偶联物的效果则不尽如人意：一种抗TNF-糖皮质激素受体调节剂的抗体药物偶联物在2期b试验中的表现并未优于阿达利姆单抗。两者的安全性也存在差异：T细胞激活剂主要引发细胞因子释放综合征，而抗体药物偶联物则存在靶点外药物毒性的风险。新兴的双靶点T细胞激活剂、半衰期延长的制剂以及合理的组合策略，体现了重要的免疫药理学原理，有望为癌症和自身免疫性疾病的治疗开辟更多可能。
内容节选
引言：免疫疗法的发展态势
在过去二十年里，免疫疗法极大地改变了癌症和自身免疫性疾病的治疗方法[1]、[2]。针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂的临床疗效表明，利用免疫系统能够在原本被认为无法治愈的晚期癌症中实现持续缓解[2]、[3]。这些成就促使人们积极探索其他辅助免疫疗法，以进一步拓展治疗范围
CD47/SIRPα先天免疫检查点：靶向免疫疗法的基础
除了CTLA-4和PD-1这类适应性免疫检查点外，CD47/SIRPα这一先天免疫检查点也为T细胞激活剂和抗体药物偶联剂的开发提供了重要基础原理[18]。CD47是一种广泛表达的“别吃我”信号分子，它通过与巨噬细胞上的SIRPα结合，通过免疫受体酪氨酸抑制基序的磷酸化来抑制吞噬作用[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。包括非霍奇金淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤会利用这一通路来实现
T细胞激活剂：机制、肿瘤学应用基础及在自身免疫性疾病中的新证据
CD47/SIRPα的研究成果为T细胞激活剂的设计（第3节）和抗体药物偶联剂的开发（第4节）提供了三大原则：其一，通过分子工程降低靶点毒性同时保持疗效，类似于降低T细胞激活剂中CD3的亲和力；其二，与现有治疗性抗体合理结合可产生协同效应，类似T细胞激活剂与利妥昔单抗联合使用的维持策略；其三，选择合适的靶点并密切监测安全性至关重要，这有助于指导B细胞谱系的调控
结构原理与药物递送机制
抗体药物偶联物是由单克隆抗体、化学连接剂和药物载荷三部分构成的复合结构[72]。这类物质可被视作生物导弹，能够将强效药物精准送达目标部位，同时兼具抗体靶向的特异性与小分子药物的细胞毒性或免疫调节作用[16]、[73]。连接剂的化学性质至关重要：它必须在血液循环中保持稳定，避免药物过早释放，同时在需要时能够高效断裂
比较药理学：肿瘤学与自身免疫性疾病中的T细胞激活剂与抗体药物偶联剂
T细胞激活剂和抗体药物偶联剂在作用机制和分子结构上存在根本差异，这对它们的临床应用有着不同影响[17]、[97]、[98]。T细胞激活剂能够调动患者自身的T细胞来清除目标细胞，借助适应性免疫系统的增殖和细胞杀伤能力[98]、[99]。这种机制可实现深度的目标细胞清除，比如CD19靶向治疗后的B细胞缺失现象，但同时也存在过度免疫激活的风险
转化应用障碍：不同疾病中的应用中的安全性、持久性及患者选择问题
尽管有上述令人鼓舞的迹象，但T细胞激活剂和抗体药物偶联剂在自身免疫性疾病中的转化应用仍面临若干根本性限制。首先，目前最有力的临床数据——尤其是blinatumomab和teclistamab在抗合成酶综合征和系统性硬皮病中的应用数据——都来自每种疾病仅5名患者的同情使用研究组，且没有随机分组或对照组[53]。这类规模较小、开放标签的研究容易受到选择偏倚和安慰剂效应的影响，无法确证其疗效
未来发展方向：合理组合与新兴治疗策略
目前正在研发安全性与疗效更优的改良型T细胞激活剂。CND319是一种双靶点CD19×CD20 T细胞激活剂，计划于2026年开展首次人体试验，旨在解决抗原异质性问题并减少肿瘤逃逸现象，目前尚无临床数据。像CND261那样经过亲和力调整的CD3结合设计，旨在在保持强大B细胞杀伤作用的同时降低细胞因子释放综合征的风险
结论
T细胞激活剂和抗体药物偶联剂是两种截然不同却又相辅相成的靶向免疫疗法，它们在肿瘤学领域已展现出明确疗效，而在自身免疫性疾病中的应用则仍处于早期阶段，相关证据也较为初步。CD47/SIRPα在淋巴瘤研究中的成果既展示了靶向先天免疫检查点的巨大潜力，也凸显了创新分子设计对于克服靶点毒性的重要性，像evorpacept和BYON4228这样的新一代药物便是典型代表
CRediT作者贡献说明
Ahmed M. Abdelaziz： 文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿撰写，概念构思。Mustafa M. Shokr： 文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿撰写，概念构思。
资金支持
本研究未获得公共、商业或非营利领域任何资助机构的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关联或个人关系。
Ahmed M. Abdelaziz|Mustafa M. Shokr
埃及西奈大学阿里什分校药学院药理学与毒理学系，阿里什45511
