综述：结直肠癌中的抗体药物偶联物：进展、挑战与展望

《Biochemical Pharmacology》：Antibody-drug conjugates in colorectal cancer: advances, challenges, and prospectives

　　

摘要

抗体药物偶联物（ADCs）是一类新兴的靶向治疗药物，在结直肠癌的治疗中具有巨大潜力。通过特定抗体将高活性细胞毒性药物递送至癌细胞，ADCs既能精准定位肿瘤，又能降低对正常细胞的毒性。近期研究已确定多种在结直肠癌治疗中具有应用前景的靶点，包括人类表皮生长因子受体2（HER2）、癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）、间质-上皮转化因子（c-MET）、表皮生长因子受体（EGFR）、钙粘蛋白17（CDH17）以及滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）。临床试验证明，如曲妥珠单抗德鲁斯特卡尼（T-DXd）和迪西塔马布维多汀这类ADCs在晚期结直肠癌患者中能带来良好的客观缓解率和生存益处。然而，ADCs的临床应用仍面临诸多挑战，包括肿瘤异质性导致的靶点表达差异、多种耐药机制限制其长期疗效，以及虽可控制但依然存在的显著安全性问题。未来的研究应重点关注肿瘤选择性连接子设计、新型有效载荷的开发、双特异性及双有效载荷ADC平台的研究，以及合理的联合用药策略，以克服耐药性问题并进一步提升ADCs在结直肠癌治疗中的应用效果。

引言

结直肠癌仍是全球范围内的重大健康问题，其发病率和死亡率一直居高不下。根据2020年GLOBOCAN的统计，全球每年约有193万例新发病例，导致约93万人死亡[1]。除了严重影响患者的生活质量外，结直肠癌还给全球医疗系统带来了巨大的经济负担。在中国，这一情况更为严峻，2020年的年龄标准化发病率和死亡率分别为每10万人17.3例和7.8例[2]。令人担忧的是，由于生活方式、饮食习惯及遗传因素的变化，早期结直肠癌的发病率正在上升，这凸显出亟需更有效的筛查和治疗方法。

从分子层面来看，结直肠癌的发生主要通过三种已明确的途径：染色体不稳定性（CIN）、CpG岛甲基化表型（CIMP）以及微卫星不稳定性（MSI），这三种途径大致对应两种形态学发展路径：传统的腺瘤-癌路径和锯齿状路径（见图1）[3]。传统路径也被称为染色体不稳定性路径，通常由APC基因突变引发，进而导致Wnt信号通路紊乱，随后出现KRAS和TP53基因突变，最终形成微卫星稳定型（MSS）肿瘤。而锯齿状路径则以CIMP为特征，且BRAF或KRAS基因突变的概率更高。这类路径的发展速度更快，可产生MSS型肿瘤和微卫星高度不稳定型（MSI-H）肿瘤。MSI路径则源于DNA错配修复功能缺陷，常见于林奇综合征，其特点是突变负荷较高。深入理解这些分子分类对于疾病预后评估、化疗敏感性预测以及指导靶向治疗和免疫治疗具有重要意义。

在临床实践中，虽然手术和化疗能够治愈部分早期患者，但在晚期或转移性病例中，这些方法的疗效十分有限，且往往会出现治疗耐药性[4]、[5]。分子生物学和基因组学的最新进展揭示了结直肠癌的极大异质性和复杂性，为新型靶向疗法的研发奠定了基础。其中，抗体药物偶联物作为一种极具潜力的生物制药类别逐渐受到重视。ADCs通过特定抗体将高活性细胞毒性物质直接递送至肿瘤细胞，从而在最大程度发挥抗肿瘤作用的同时减少对正常细胞的毒性[6]。尽管具有显著的治疗前景，但ADCs在结直肠癌中的应用仍受到诸多特有问题的制约，包括抗原表达的空间和时间异质性、在致密的肿瘤间质环境中药物渗透效率低、细胞内摄取和溶酶体处理过程的不稳定性、针对相同有效载荷的获得性及交叉耐药性，以及与有效载荷或靶点相关的毒性反应。这些问题表明，需要超越简单的“靶点-有效载荷”框架，将靶点生物学特性、连接子化学结构、偶联策略、有效载荷选择、药物与抗体的比例控制以及ADC的特性分析相结合，形成更为科学的设计理念。因此，当前的研究重点在于提升连接子的肿瘤选择性释放能力、优化有效载荷的活性与渗透性、开发双特异性、双靶点及双有效载荷的ADCs，同时寻找除传统抗原之外的新的结直肠癌相关靶点。在此背景下，对ADCs在结直肠癌中的作用机制、当前临床进展、主要局限性以及下一代设计策略进行系统性总结，对于指导后续的转化研究和临床应用具有重要的现实意义。

章节节选

ADC的基本结构

ADCs是一种先进的生物制药，旨在将高效细胞毒性物质选择性地递送至肿瘤细胞。这种靶向递送系统由三个核心组成部分构成：（1）一种针对肿瘤相关表面抗原的单克隆抗体；（2）一种高活性的细胞毒性有效载荷；（3）一种特殊的化学连接子，可将有效载荷与抗体共价结合在一起（见图2）[7]。

单克隆抗体作为靶向成分，通过与相应靶点结合来实现特异性识别

结直肠癌关键ADC靶点的进展

得益于在其他恶性肿瘤领域取得的成功，结直肠癌领域的ADC研究正在快速发展。HER2、癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）以及细胞-间质上皮转化因子（c-MET）等靶点已进入临床验证阶段，并在具有特定分子特征的患者群体中展现出显著的治疗效果。与此同时，EGFR、钙粘蛋白17（CDH17）、Claudin-2、癌胚抗原相关细胞粘附分子6等新靶点也在不断被探索

ADC与免疫疗法的联合应用

将ADCs与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用，是一种有望增强结直肠癌患者抗肿瘤免疫力的治疗策略。越来越多的临床和实验数据表明，这种联合使用具有协同作用：ADCs能够诱导免疫原性细胞死亡，增加T细胞在肿瘤组织中的浸润，改变免疫抑制性的肿瘤微环境，从而使肿瘤对PD-1/PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂更加敏感[102]、[103]。

这种联合应用的潜力在于

结直肠癌ADC治疗面临的重大挑战

尽管ADCs在结直肠癌治疗中取得了显著进展，但其临床疗效仍受到一系列相互关联的挑战的限制，这些挑战涉及多个生物学层面（见图6）。其中包括明显的肿瘤异质性，这会阻碍均匀的靶点靶向和肿瘤内部药物的分布；多样且动态变化的耐药机制，涉及抗原表达调控、细胞内药物转运受阻以及药物外排现象；还有由上述因素带来的安全性问题

下一代连接子与有效载荷的设计

针对结直肠癌开发下一代ADCs，合理设计连接子和有效载荷至关重要，尤其是在抗原表达异质性、细胞摄取能力差异、有效载荷耐药性以及安全性限制等背景下。如前所述，连接子不稳定、有效载荷释放不佳以及多重耐药机制的存在，都会大幅降低ADCs的疗效。因此，未来的连接子与有效载荷设计应致力于实现三个互补的目标：

结论

抗体药物偶联物通过将肿瘤选择性抗原识别与高效细胞毒性药物递送相结合，为结直肠癌的精准肿瘤学治疗带来了重要突破。HER2、CEACAM5和c-MET等经过临床验证的靶点，在具有特定分子特征的结直肠癌患者群体中已展现出良好的治疗效果，而EGFR、CDH17、Claudin-2、CEACAM6、Trop-2、CDCP1、LGR5以及其他非传统抗原等新靶点的发现，进一步拓展了ADCs在结直肠癌治疗中的应用前景

CRediT作者贡献说明

曾莉莉：论文撰写——综述与编辑、论文撰写——初稿撰写、概念构思。朱元林：论文撰写——综述与编辑。张科：论文撰写——综述与编辑。刘斌：论文撰写——综述与编辑。丁杰：论文撰写——初稿撰写、研究指导、资金获取、概念构思。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：81360366、81302169、82360586）以及贵州省科学技术厅（编号：[2019]1198、[2020]1Z064）的资助。

数据可用性

本文所述研究未使用任何外部数据。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

Lili Zeng|Yuanlin Zhu|Ke Zhang|Bin Liu|Jie Ding

中国贵州省贵阳市贵医学院，邮编550025