为了调控细胞功能，必须对蛋白质水平进行精确的空间和时间控制。这种蛋白质平衡状态即“蛋白质稳态”，是通过协调蛋白质的合成与降解来实现的（1）。神经元是高度极化的细胞，具有轴突、树突和突触等不同结构区域，因此需要同时调控整体蛋白质组以及各区域特异的蛋白质组（2）。在神经元中，协调的整体与局部蛋白质稳态有助于维持突触结构并支持长期信息存储（3, 4, 5）。蛋白质稳态的紊乱会导致错误折叠或聚集的蛋白质积累，而这正是许多神经退行性疾病和神经发育障碍的典型特征（6, 7, 8, 9）。
蛋白质稳态受多种因素调控，这些因素涉及蛋白质的合成、折叠、修饰、运输以及降解过程（10, 11）。直到最近，这些调控因子才被逐步识别出来。不过，蛋白质稳态联盟的最新研究已在识别和整理协调这些过程的蛋白质稳态网络核心成分方面取得了重要进展（12, 13）。
神经元活动能够调控蛋白质稳态及突触可塑性的相关机制。最新研究表明，神经元活动能够迅速改变局部蛋白质组的结构（14, 15, 16, 17, 18）。然而，传统上蛋白质稳态研究多在基础状态下进行。我们的研究则发现，神经元活动会同时激活蛋白质的合成与降解过程（18），这一发现表明蛋白质稳态并非被动的维持过程，而是对神经元刺激的主动响应。
本综述的核心观点是：各种神经发育障碍的共同缺陷并非基础状态的蛋白质稳态失衡，而是无法在神经元活动作用下激活蛋白质稳态功能。为验证这一观点，本文重点分析了蛋白质稳态网络的四个关键节点——mRNA翻译、核糖体质量调控、泛素-蛋白酶体系统以及自噬-溶酶体途径（见图1），并探讨了这些节点在神经发育障碍中的活动调控协调性是如何被破坏的（6, 7, 19, 20）。通过这一分析，我们可以建立神经发育障碍中的蛋白质稳态脆弱性谱系，解释为何仅在基础状态下针对蛋白质合成或降解进行处理并不足以恢复正常的生理功能（21, 22, 23, 24），同时也为跨疾病重新应用现有药物提供了理论依据。
虽然“蛋白质稳态网络”这一概念早在十多年前就被提出（1），但其各个组成部分直到最近才被系统地整理出来。蛋白质稳态联盟目前已发布了两份重要报告：第一份涵盖了与蛋白质合成、分子伴侣功能、折叠酶、蛋白质运输以及细胞器特异性降解相关的成分；第二份则整理了自噬-溶酶体途径的分子机制。预计未来还会发布关于泛素-蛋白酶体系统成分的报告。通过这些研究，目前已确定约有2,700个基因编码着蛋白质稳态网络的分子成分，这些成分共同作用以监测蛋白质质量，防止有毒或错误折叠的蛋白质积累。
蛋白质合成是神经元蛋白质稳态网络中的第一个关键节点，它包括起始、延伸和终止三个阶段。起始阶段是限制速度的关键步骤，由mTORC1调控，该复合物能促进依赖帽结构的mRNA翻译（25）。在延伸阶段，eEF2激酶会磷酸化eEF2，从而对蛋白质生成起到动态调控作用，而神经元活动能够快速解除这种调控（26）。另一条调控路径是整合应激反应，即应激激活的激酶会磷酸化eIF2α，从而抑制整体翻译过程，但同时允许应激反应相关mRNA的翻译（27）。神经元将这一应激机制重新利用于实现功能可塑性。脑源性神经营养因子与神经元活动会上调一种负向的整合应激反应调控因子，促使eIF2α去磷酸化，进而促进活性诱导的蛋白质合成（28）。除了细胞体之外，还有数千种mRNA会被转运到树突中，并在突触处进行局部翻译（29, 30），而在突触处，FMRP会通过抑制目标mRNA的表达来发挥关键的翻译抑制作用（31）。为了确保这种空间分布式翻译过程的准确性，核糖体质量调控机制会检测出停滞的核糖体，并在这些异常的新生蛋白质发生错误折叠之前将其清除。
