综述：神经甾体在精神科精准医学中的应用潜力

《Biological Psychiatry》：Potential of Neurosteroids for Precision Medicine in Psychiatry

　　

精神障碍患者群体存在显著的生物学异质性，是当前临床诊疗与药物研发面临的核心挑战，既阻碍及时诊断，也制约新型治疗方案的开发。现有研究多聚焦于基于综合表型对患者进行分层，但生物学异质性仍是驱动精神障碍发生的关键因素，也是领域内尚未解决的重要难题。本文综述了生物标志物开发的当前进展，以及精神科开展个体化医疗的迫切需求。神经甾体类治疗已证实对产后抑郁（postpartum depression, PPD）有效，但在重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）中未能获得监管批准，其潜在原因可能是缺乏针对适合该治疗方案患者的分层策略。研究人员探讨了采用生物标志物策略识别内源性神经甾体合成通路异常个体的潜力，这类标志物可能具有跨诊断价值。新兴研究提示，能够指示内源性神经甾体生成能力改变或降低的生物标志物，不仅有助于识别PPD高风险人群，还可预测患者对神经甾体类治疗的应答反应。本综述系统阐述了脑内内源性神经甾体的生成过程、神经甾体类疗法在精神科的临床应用现状，以及检测神经甾体生成能力作为精神障碍诊断与治疗生物标志物的潜在价值。

Introduction

精神障碍在全球疾病负担中占比显著，目前主要依赖临床访谈、精神状态检查、症状严重程度量表及前瞻性症状追踪，结合《精神疾病诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM）与《国际疾病分类》（International Classification of Diseases, ICD）等诊断框架进行诊断。尽管诊断方法不断优化，但上述框架因过度侧重可靠性而非有效性受到批评，其核心局限在于依赖主观症状与患者的行为观察，部分患者可能无法或不愿准确提供相关信息，这削弱了其对靶向治疗干预的指导价值，凸显了开发精神障碍客观生物学标志物的必要性。2009年美国国立精神卫生研究院（National Institute of Mental Health, NIMH）启动了基于维度、神经生物学及行为功能的精神障碍分类研究框架，旨在突破传统基于症状的类别诊断模式，与该理念一致，领域内正致力于识别客观生物学生物标志物。其中，神经甾体作为神经元兴奋性调节与情感状态调控的关键介质，已成为极具潜力的候选标志物。本综述汇总了神经甾体合成失调参与应激相关精神障碍病理生理过程的证据，探讨其作为生物标志物开发方向的应用前景。

Biomarker approaches in development

精神科亟需基于生物标志物的方法以提升诊断准确性、分层异质性综合征、预测治疗结局并监测疾病进展。目前已探索的多种生物标志物策略成效有限，涵盖遗传/表观遗传、分子组学、神经影像学、电生理学、数据驱动数字化及外周血检测等方向。这些方法有望与基于表型的策略形成互补，例如根据抑郁症典型与非典型症状进行分层。近期综述已系统梳理了各类精神障碍生物标志物的整体进展，因此本部分聚焦抑郁症相关的生物标志物进展。全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）试图识别与抑郁风险相关的基因，但面临极大挑战。近年样本量扩大的GWAS研究虽增加了显著关联的基因位点数量，但尚未转化为可用的诊断生物标志物，这与患者群体的高度异质性及环境-遗传互作（即表观遗传调控）密切相关。表观遗传学策略在预测患者结局方面更具潜力，已有研究证实表观遗传改变可预测女性抑郁风险，且这些改变与神经甾体水平变化存在相关性，后续将详细展开讨论。影像学方法虽成功识别出与抑郁相关的结构与功能改变，但未能转化为实用生物标志物。电生理生物标志物（基于脑电图，electroencephalogram, EEG）在抑郁诊断与治疗反应预测方面显示出潜力，结合机器学习与深度学习技术可解码潜在的EEG生物标志物信号，但其局限性在于无法揭示疾病的潜在病因，且可及性不足限制了临床转化。外周生物标志物因微创、成本低的优势备受关注，但目前针对神经递质、炎症、代谢、神经内分泌等单一靶点的广泛探索大多失败，近期基于通路分析的研究揭示了代谢通路改变在疾病病理生理中的作用，但仍未形成可用于抑郁症的功能性生物标志物策略。

尽管已识别多个候选生物标志物，但多数缺乏稳健性、敏感性、可重复性、成本效益或未明确阈值标准，难以实现临床落地。随着技术进步，多模态生物标志物策略逐渐成为趋势，通过整合不同模态的标志物并利用先进计算方法处理海量数据，但该类策略仍难以指向特定的潜在病因，更适合识别个体特征而非用于诊断或治疗预测的群体分层。需注意的是，生物标志物不可能适用于所有患者，这正是需要生物标志物的核心原因——患者群体的异质性。因此，生物标志物开发应优先聚焦于基于假说、有充分证据支持且与已知病理生理机制存在合理关联的靶点，以此为基础对 broad 患者群体中的亚群进行分层。基于此，研究人员探讨了神经甾体作为生物标志物指导神经甾体类治疗，推动精神科个体化医疗的潜力。

Neurosteroids implicated across psychiatric illnesses

神经甾体是一类在神经系统内合成的内源性甾体，可由胆固醇从头合成，也可由甾体激素前体代谢生成。其他神经活性甾体包括外周合成后透过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）作用于中枢神经系统（central nervous system, CNS）的化合物。现有证据表明，精神障碍患者可能存在神经甾体信号传导异常。例如，多项研究显示心境障碍或有抑郁病史的患者在急性心理应激下，神经甾体水平的升高幅度减弱甚至出现下降。此外，部分个体可能因遗传等内在特质存在内源性神经甾体合成能力缺陷，因此检测内源性神经甾体生成的基线水平或状态依赖性能力具有重要价值。需注意，脑脊液中神经甾体水平与精神障碍的关联更为明确，可反映中枢抑制性信号传导的失调；而血浆水平受肾上腺与性腺分泌的影响更大，变异性更高，与脑内浓度的一致性较差，尽管在抑郁与焦虑障碍中观察到相关关联，但特异性不足。这提示神经甾体水平的变化可能具有状态依赖性，评估中枢神经甾体生成能力的策略对精神障碍更具相关性。内源性神经甾体合成能力的差异可能指向特定的潜在神经生物学机制，可作为有用的生物标志物，为重度抑郁症（MDD）、产后抑郁（PPD）、经前烦躁障碍（premenstrual dysphoric disorder, PMDD）、双相障碍（bipolar disorder, BPD）、广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder, GAD）、惊恐障碍（panic disorder, PD）、创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）及精神分裂症等应激诱发精神障碍亚群的诊疗提供依据。

不同精神障碍中别孕烯醇酮（allopregnanolone, ALLO）与GABA能抑制的变化呈现特征性规律：MDD患者ALLO水平降低，可被选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）或布雷沙诺龙（brexanolone）恢复正常，同时伴随GABA张力降低及GABA_A受体亚基（含δ亚基）改变，提示神经甾体介导的抑制作用缺陷；PPD患者产后出现ALLO骤降，δ亚基 containing GABA_A受体功能失调，无法适应ALLO波动；PMDD患者ALLO水平正常但存在悖论性反应，δ受体敏感性及可塑性改变是症状驱动因素；焦虑障碍与PTSD患者ALLO常降低，GABA能抑制减弱、受体敏感性改变，低ALLO水平导致过度觉醒；精神分裂症患者ALLO变化不一致，可能降低，伴随GABA能缺陷及中间神经元功能障碍，神经甾体可能加重抑制缺陷；BPD患者ALLO呈状态依赖性变化，GABA能失调程度不一，ALLO参与情绪不稳定过程；物质使用障碍患者ALLO水平改变，伴随受体适应性变化（耐受），影响奖赏与戒断过程。神经甾体生成通路在不同疾病中也呈现差异化改变：ALLO在MDD、PPD、PTSD、精神分裂症中降低，在BPD中升高，在PD中升降不一；孕烷醇酮/3α,5β-THP在MDD、PTSD中降低，在BPD中升高，在精神分裂症死后脑组织中升高但血清中降低；孕烯醇酮硫酸盐在GAD中降低；3β,5α-THP在MDD、PD中升高；3α-羟基甾体脱氢酶（3α-HSD）在PPD中假设活性降低，在PTSD中活性降低；3β-HSD在PPD中假设活性升高；脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）在BPD、PTSD、精神分裂症中升高；DHEA硫酸盐在PTSD、精神分裂症中升高。

Depressive disorders: MDD, PPD, PMDD, and BPD

MDD的核心特征是重性抑郁发作（major depressive episode, MDE），需满足包含睡眠紊乱、兴趣减退、自责、精力下降、注意力受损、食欲改变、精神运动性激越或迟滞、自杀意念在内的至少5项症状。研究显示MDD患者血浆与脑脊液中ALLO及3α,5β-四氢孕酮（3α,5β-THP，即孕烷醇酮）水平常降低，而异别孕烯醇酮（ALLO的立体异构体，为GABA能甾体拮抗剂）水平升高。ALLO降低可能与5α-还原酶（ALLO从孕酮生物合成的限速酶）缺陷有关，检测该酶功能有望成为抑郁诊断与治疗的生物标志物。抑郁症状严重程度与ALLO水平呈负相关，提示ALLO可作为抑郁严重程度的新型评估指标。SSRIs作为MDD一线治疗药物，除调节5-羟色胺系统外，还可平衡神经甾体稳态，其抗抑郁效应在时间上与神经甾体水平恢复一致。SSRIs及米氮平可直接调节神经甾体生成酶3α-羟基甾体氧化还原酶（3α-HSD），促进ALLO合成，这一作用独立于5-羟色胺再摄取抑制，是其抗抑郁与抗焦虑效应的共同机制，支持其作为“选择性脑甾体生成刺激剂”的角色。ALLO与孕烷醇酮水平的恢复与症状改善相关，提示神经甾体水平变化可作为治疗反应与疗效的生物标志物。但非药物治疗如电抽搐治疗（electroconvulsive therapy, ECT）对神经甾体无类似影响，单次ECT后血清ALLO与孕酮水平无变化，也无法预测临床结局；重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）可升高ALLO水平，睡眠剥夺的短暂抗抑郁效应也伴随ALLO与5α-还原酶表达上调，提示神经甾体并非所有抗抑郁治疗的核心中介。DHEA与孕烯醇酮也被探索作为生物标志物，社会隔离动物模型显示孕烯醇酮水平降低，外源性DHEA可发挥抗抑郁效应并升高ALLO水平，但由于个体间变异性大，尚未确立可用于风险评估的阈值，未能转化为可靠生物标志物。

PPD定义为妊娠期间或产后4周内发生的MDE，但该时间窗缺乏充分的生物学依据，且与MDD症状重叠，难以与普通产后疲劳、睡眠剥夺等症状区分，临床实用性有限。PPD发生率约为10%-20%，是导致产妇死亡的重要原因，约20%的产后死亡由自杀导致。其病理生理机制被认为与甾体激素及神经甾体相关：血浆ALLO水平在妊娠晚期达到峰值，产后数小时内骤降，这种急剧下降被认为是PPD的触发因素。PPD易感性更多与神经甾体敏感性改变或比例失衡相关，而非绝对浓度变化。GABA_A受体调节异常及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴功能失调参与PPD发病。部分研究显示PPD患者或高风险人群ALLO水平更低，近期一项里程碑式研究发现妊娠晚期孕酮代谢通路中神经甾体合成比例存在差异，可预测PPD风险，提示内源性神经甾体生成功能障碍，具体可能涉及3α-HSD活性/表达降低及3β-HSD活性/表达升高，表现为异别孕烯醇酮/孕烷醇酮比值升高、孕烷醇酮/孕酮比值降低，即代谢通路向3β-HSD方向偏移。因此，检测上述酶活性可作为PPD风险评估的有效手段。

PMDD是一种周期性抑郁障碍，症状于月经周期黄体期反复发作，涉及情绪与行为异常。少数PMDD患者在ALLO高浓度时表现为抗焦虑/镇静效应，低浓度时则出现促焦虑效应，甚至诱发易怒与攻击行为。黄体期孕酮及其代谢产物ALLO的升高与排卵后下降与PMDD症状出现存在时间关联，但外周神经甾体水平在PMDD患者与健康人群中无稳定差异，无法作为可靠生物标志物，核心假说为PMDD症状源于对神经甾体大幅波动的神经生物学敏感性改变。研究显示使用度他雄胺阻断5α-还原酶可减少黄体期ALLO升高，缓解PMDD症状；SSRIs可通过增加ALLO合成并恢复正常敏感性发挥作用。检测神经甾体合成能力的标志物有望用于PMDD诊断与治疗反应监测。

BPD是一种以周期性躁狂与抑郁发作为特征的复杂心境障碍，其抑郁发作与MDD（单相抑郁）难以鉴别，而神经甾体可提供区分依据：研究显示BPD女性患者ALLO与孕酮水平高于MDD患者，死后脑组织分析显示BPD患者后扣带回与顶叶皮层孕烯醇酮与DHEA水平显著高于对照组。BPD症状受月经周期影响，经前期与产后易加重，提示卵巢激素及其神经活性代谢物参与病程，神经甾体的显著波动可能与症状周期性相关。

上述证据提示神经甾体类生物标志物具有跨诊断潜力，尤其在生殖精神科领域。表观遗传改变与PPD、PMDD及绝经后抑郁（post-menopausal depression, PMD）风险正相关，Tetratricopeptide Repeat Domain 9B（TTC9B）与Heterochromatin Protein 1 Binding Protein 3（HP1BP3）甲基化可预测PPD风险，并与PMDD、PMD风险相关；HP1BP3 DNA甲基化与孕烯醇酮水平正相关，TTC9B甲基化与ALLO水平变化相关，提示神经甾体生成的表观遗传标志物可作为跨诊断风险预测工具。

现有抗抑郁药通过神经甾体直接或间接发挥效应，SSRIs可恢复脑、血浆及脑脊液中ALLO水平，但传统抗抑郁药并非对所有患者有效，约三分之一患者出现治疗抵抗，且起效需4-6周，在重症PPD中尤为受限，易导致治疗疲劳与不依从。布雷沙诺龙（Zulresso?）与祖拉诺龙（Zurzuvae?）是合成ALLO类似物，已获批用于PPD治疗：布雷沙诺龙为静脉制剂，是首个获批的PPD专用治疗药物；祖拉诺龙为口服制剂，常见不良反应为嗜睡、头晕与镇静。但祖拉诺龙因疗效证据不足未获FDA批准用于MDD，这一失败很可能与MDD患者群体的高度异质性相关，而有效的伴随诊断生物标志物可缓解这一问题。除ALLO类似物外，其他神经甾体衍生物也在抑郁治疗中展现潜力：随机双盲安慰剂对照试验显示外源性孕烯醇酮可改善单相与双相抑郁症状；DHEA单药或辅助治疗可显著降低抑郁评分；异别孕烯醇酮（sepranolone）皮下注射治疗PMDD可显著减少负面情绪，无严重不良反应，提示神经活性甾体是一类具有多适应证治疗潜力的化合物。

Anxiety disorders: GAD, PD, and PTSD

GAD以持续、难以控制的过度担忧为核心特征，伴随坐立不安、肌肉紧张、胃肠道不适、慢性头痛、睡眠障碍等躯体症状，导致日常功能受损。PD则以无明确诱因的反复惊恐发作为特征，患者因恐惧再次发作而回避相关场景，发作表现为突发的强烈恐惧，伴随心悸、出汗、呼吸困难、恶心、震颤等至少四项症状。

GAD患者硫酸孕烯醇酮（pregnenolone sulfate, PS，一种内源性兴奋性神经甾体）水平低于健康对照，但小规模研究提示其与动物模型中“高浓度促焦虑、低浓度抗焦虑”的经典效应不符。PD的惊恐发作病理生理与ALLO密切相关：女性PD患者血浆ALLO水平常高于对照，尤其在早卵泡期与经前期；实验性诱导惊恐发作（如乳酸钠或胆囊收缩素四肽CCK-4）时，PD患者ALLO水平骤降，3β,5α-THP水平升高，提示神经甾体合成通路存在紊乱，直接检测合成酶活性可为GAD与PTSD的病理机制研究提供信息，神经甾体水平变化有望作为诊断、预测与治疗监测的生物标志物。PTSD是暴露于急性或慢性创伤后出现的致残性精神障碍，症状分为再体验、回避、认知与情绪负性改变、警觉性增高与行为反应性失调四类。PTSD患者脑脊液与血浆ALLO及孕烷醇酮水平降低，且与症状严重程度负相关，合并MDD的患者水平最低。

PTSD患者神经甾体降低可能源于合成通路缺陷：绝经前女性PTSD患者的异常出现在3α-HSD酶水平，而男性战斗相关PTSD患者的异常则位于5α-还原酶。抑制性与兴奋性神经甾体的平衡也影响PTSD症状严重程度：DHEA与DHEA硫酸盐可拮抗ALLO与孕烷醇酮的作用，二者比值决定症状严重性，DHEA已被提议作为PTSD过度觉醒症状的生物标志物，其水平升高还与PTSD退伍军人的自杀风险增加相关。综上，监测抑制性与兴奋性神经甾体的比值可构建PTSD的有效生物标志物谱，直接检测神经甾体生成酶水平可能是更优的策略。

神经甾体也为焦虑障碍治疗提供了新方向：ALLO与四氢脱氧皮质酮（tetrahydrodeoxycorticosterone, THDOC）是强效抗焦虑物质，SSRIs的抗焦虑效应部分通过其升高ALLO水平实现。GANaxolone（另一种合成ALLO类似物）已在PTSD临床试验中开展评估，但一项纳入退伍军人及非退伍军人的双盲安慰剂对照概念验证试验显示，GANaxolone未能显著改善PTSD症状量表（Clinician-Administered PTSD Symptom Scale, CAPS）总分、总体幸福感、负面情绪及睡眠质量，这一阴性结果可能与未对患者进行分层、未能识别适合神经甾体治疗的人群有关。布雷沙诺龙已在PPD中显示出抗焦虑效应，提示其在PTSD等焦虑障碍中的应用潜力。外源性孕烯醇酮、PS或DHEA在动物模型中均表现出抗焦虑效应，为人类焦虑障碍治疗提供了可能。此外，调节神经甾体生成关键酶及靶向转运蛋白18（Translocator Protein, TSPO）也是潜在策略：TSPO配体XBD173在人类研究中显示出与阿普唑仑相当的抗焦虑效应，且不良反应更少，TSPO已被作为应激相关障碍的诊断指标与治疗靶点，同时也是神经炎症的标志物，但缺乏疾病特异性。仍需进一步研究探索神经甾体作为生物标志物与治疗靶点在焦虑障碍中的应用价值。

Pathway Forward for Neurosteroids in Transdiagnostic Precision Medicine

精神科亟需生物标志物以提升诊断准确性、分层异质性综合征、预测治疗结局并监测疾病进展，现有策略普遍存在稳健性、敏感性、可重复性、成本效益或阈值标准不足的问题，且核心局限在于缺乏基于特定病因的客观循证生物学标志物，例如EEG生物标志物虽可辅助抑郁诊断与SSRI治疗反应预测，但无法揭示潜在病因。

本文汇总的证据提示，神经甾体作为生物标志物指导神经甾体类治疗，可推动精神科个体化医疗发展。神经甾体类治疗已获批用于PPD，但在MDD临床试验中失败，PPD中神经甾体变化的机制关联明确，而MDD中神经甾体缺陷的作用尚不清晰，患者群体的高度异质性既是治疗难点，也是新药临床试验的挑战，因此需要生物标志物策略对适合神经甾体治疗的患者进行分层，神经甾体及神经甾体生成酶是极具潜力的方向。

要实现神经甾体在精准医学中的应用，仍需大量工作验证生物标志物策略：TSPO虽可作为神经炎症标志物，但并非特定病因的直接指标；近期研究显示神经甾体产物与前体的比值可预测PPD风险，指向特定的神经甾体生成通路，该比值法此前已用于评估5α-还原酶缺陷症等疾病的酶活性，但血浆水平无法反映脑内浓度，因此更优的策略是直接检测关键神经甾体生成酶的 levels，必要时可检测酶活性（如通过翻译后修饰推断或直接测定），理想情况下应采用低风险、低成本、低负担的检测方式。已有研究证实可在外周血细胞中检测神经甾体生成酶的表达，这为临床常规检测提供了可能。未来需优化检测方法，并通过实证研究明确其在诊断与治疗预测中的价值。若基于内源性神经甾体合成能力的分层策略能够识别适合神经活性甾体（neuroactive steroids, NAS）类治疗的人群，将为精神障碍患者提供针对特定病理生理机制的个体化治疗，真正实现精神科精准医学的愿景。