综述：用于转移性乳腺癌的仿生纳米粒子：推动靶向药物递送技术超越传统纳米医学

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Biomimetic Nanoparticles for Metastatic Breast Cancer: Advancing Targeted Drug Delivery Beyond Conventional Nanomedicine

　　摘要：乳腺癌仍是全球范围内导致癌症发病率和死亡率的主要原因。尽管纳米药物是一种具有巨大潜力且发展迅速的治疗手段，但其临床应用仍较为有限。根据疾病的阶段和亚型不同，系统性治疗与局部治疗依然是治疗转移性乳腺癌的关键。即便早期干预措施有所改进，转移性乳腺癌大多仍难以治愈。传统治疗方法存在肿瘤特异性低、全身毒性高、化学稳定性差以及多药耐药等缺陷。仿生纳米粒子则通过用天然细胞膜或生物分子包裹合成核心，从而再现生物表面的功能，以提高靶向性并避免免疫识别。这类纳米粒子除了由生物衍生材料构成的涂层外，还具备合成结构及人工抗原呈递细胞功能。在临床前研究中，与未包覆的纳米粒子相比，仿生纳米粒子通常能更有效地聚集在肿瘤部位、在体内循环更长时间，且全身毒性更低，不过由于研究结果差异较大，难以直接进行比较。由于无需采用复杂的自下而上式合成方法来模拟生物复杂性，仿生纳米粒子能够利用天然细胞膜保持原有的生物功能。

引言：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，2020年共有230万新病例，约68.5万人因此死亡（Arnold等人，2022年）。乳腺癌主要分为四种亚型：管状A型、管状B型、HER2阳性型和基底样型。乳腺癌的特征是乳腺组织内细胞异常增殖，这一过程受环境和遗传因素共同影响（Rehman等人，2022年；T. Yu和Di，2017年）。虽然BRCA1、BRCA2、TP53、CDH1、PTEN、STK11、ATM、BRIP1、PALB2、CHEK2和NBS1等基因的遗传突变会显著增加患乳腺癌的风险，但雌激素和雄激素水平升高也会提升患病可能性（Y. Feng等人，2018年；Khan等人，2022年）。乳腺癌的治疗需采取综合策略，包括手术和放疗等局部治疗，以及内分泌疗法、化疗和HER2靶向治疗等系统性药物治疗（Xiong等人，2025年）。即便早期治疗方法有所进步，转移性乳腺癌依然大多无法治愈。传统抗癌药物存在靶向精度不足、溶解度低、毒性大、多药耐药、半衰期短以及化学稳定性差等问题（J. Yu等人，2022年）。因此，亟需更有效且更安全的诊疗策略，这要求开展大量研究以开发个性化治疗方案（Younis等人，2022年）。在过去的20年里，工程化纳米粒子因其在多种肿瘤治疗中的应用而备受关注（Guidolin和Zheng，2019年；Hameed等人，2023年）。为了降低药物和免疫疗法的脱靶效应并实现精准靶向肿瘤，这些纳米粒子被设计成理想的纳米尺寸（Chandra等人，2025年）。它们能够突破生物屏障，保护药物免受生物环境的影响，从而在全身循环过程中保持药物稳定性，直至在目标部位释放。脂质体、固体脂质纳米粒子、树状大分子、胶束、金属基纳米粒子以及仿生改构体都是常见的纳米粒子类型。为延长在血液中的循环时间、增强肿瘤穿透能力及促进肿瘤聚集，这些纳米粒子被设计用于肿瘤内部递送。为应对肿瘤的异质性，这些纳米粒子的生物材料及其物理化学特性都经过了精心调控（Desai等人，2024年）。由于肿瘤血管结构异常、淋巴引流受阻，高通透性保留效应长期以来被视为纳米粒子在实体瘤中积累的主要机制之一。然而，最新的临床证据表明，EPR效应在不同患者之间差异很大，在人类肿瘤中的表现远不如实验用的小鼠模型明显。肿瘤血管化程度、间质密度、间隙液压力、淋巴功能以及患者自身的生物学差异，都会导致不同患者之间纳米粒子积累情况的巨大差别，这使得仅依靠被动靶向策略难以保证治疗效果（Islam等人，2022年）。因此，尽管基于EPR效应的被动靶向仍是一项重要的设计原则，但它往往不足以让患者在治疗中获得一致的效果。于是，人们开始更多关注主动靶向策略，这类策略利用配体、抗体、肽、适配体或仿生细胞膜来提高肿瘤识别率及细胞摄取效率（Hu等人，2023年）。重要的是，主动靶向并非取代被动积累，而是对其起到补充作用，能够在纳米粒子进入肿瘤微环境后进一步提升其胞内递送效率（Younis等人，2022年）。通过聚合物对纳米粒子进行靶向功能化处理，还能进一步增强其“隐身”能力，避免被网状内皮系统识别和清除。一种常用的方法是PEG化处理，即向肿瘤中的纳米粒子添加聚乙二醇，以此延长其在血液中的循环时间，同时避免被吞噬细胞识别以及与受体发生相互作用。这种人工合成的生物相容性聚合物在纳米药物领域带来了诸多创新，并已得到商业应用（B. M. Chen等人，2021年）。尽管PEG化处理能减少血浆蛋白与纳米粒子表面的相互作用，但最近的临床研究和动物实验中却发现了抗PEG抗体（IgM和IgG）。在PEG化纳米粒子中使用抗体可能会引发严重副作用，如过敏反应甚至死亡。在较轻的情况下，这类抗体也会降低治疗效果，并加速药物从体内排出（B. M. Chen等人，2021年；W. A. Chen等人，2023年）。PEG化纳米粒子还可能通过干扰纳米粒子与细胞表面的相互作用，影响细胞的物质转运功能。虽然可以通过在PEG化纳米粒子上添加靶向受体配体、抗体、肽或适配体来改善其性能，但由于肿瘤的异质性以及EPR效应的差异，其在临床中的肿瘤聚集效果往往并不稳定。因此，仿生表面工程作为一种替代策略应运而生，它结合了延长的血液循环时间以及生物介导的肿瘤识别和免疫逃逸功能。仿生纳米粒子在改善肿瘤的诊断和治疗方面具有重要意义（Hu等人，2023年；H. Liu等人，2023a年；Mohammad等人，2025年）。带有细胞膜包覆的仿生纳米载体能够解决未包覆纳米粒子及传统治疗方法存在的诸多问题。通过添加仿生涂层，这类纳米载体可以更好地融入人体的自然生理环境，从而延长其在体内的循环时间，提高靶向性并降低免疫原性。此外，它们还能保留正常细胞膜的复杂结构，这些结构可能赋予它们某些有利于肿瘤靶向的生物功能（Y. Zhang和Wang，2024年）。有研究表明，包括红细胞、白细胞、癌细胞乃至亚细胞级别的血小板在内的多种细胞，都与癌症的发生和发展密切相关，且在这一过程中发挥着不同的作用。本文后续部分将详细介绍各类用于乳腺癌治疗的细胞膜包覆纳米粒子，同时探讨其优势以及在临床应用中面临的挑战。

本综述通过系统全面的文献检索，梳理了近年来用于转移性乳腺癌治疗的仿生纳米粒子的最新进展。我们系统搜索了PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect和Google Scholar等电子数据库，重点筛选了2015年至2025年间发表的研究论文，必要时也纳入了早期具有里程碑意义的文献，以便为研究提供历史背景。检索时采用了包含“仿生纳米粒子”、“细胞膜包覆纳米粒子”、“乳腺癌”、“转移性乳腺癌”、“肿瘤靶向药物递送”、“红细胞膜”、“血小板膜”、“白细胞膜”、“巨噬细胞膜”、“中性粒细胞膜”、“癌细胞膜”、“免疫逃逸”以及“仿生纳米药物”等关键词及布尔运算符的组合。我们仅考虑那些发表在同行评审期刊上的原创研究文章、系统性综述、高质量综述文章以及具有临床意义的临床前研究。其中，尤其优先考虑那些专注于用于乳腺癌诊断或治疗的仿生纳米载体的研究，尤其是那些研究细胞膜包覆纳米粒子的肿瘤靶向机制、免疫逃逸机制、循环延长机制以及治疗效果的研究。会议摘要、重复发表的文章、没有可获取译文的非英语文章，以及缺乏充分实验验证或与仿生纳米粒子用于乳腺癌治疗关联不大的研究，均被排除在外。我们对选定的文献进行了深入分析，并按照膜来源、纳米粒子设计策略、治疗机制、转化潜力以及当前面临的挑战等维度进行分类，旨在为这一领域提供全面而客观的概述。

部分内容摘录：

乳腺癌传统治疗方式的局限性：治疗目标因疾病阶段而异，早期乳腺癌以治愈为目的，而转移性乳腺癌则侧重于姑息性治疗。无论处于哪个阶段，系统性治疗都面临着脱靶毒性、肿瘤递送不均以及药物耐药性等问题（Brandstetter等人，2024年）。传统化疗会产生多种全身性毒性反应，如血液系统毒性、胃肠道反应，蒽环类药物还会引发心脏毒性，铂类药物则可能导致肾脏损伤，这些毒性都会限制药物的使用剂量。

用于靶向癌症治疗的细胞膜包覆纳米载体：工程化纳米粒子为改善癌症的药物递送、影像学检测以及联合治疗提供了新的平台，但其临床疗效并不稳定。仿生纳米粒子则通过整合生物衍生成分（如细胞膜、膜蛋白、肽等），赋予其类似天然细胞的表面功能。这类表面修饰旨在延长纳米粒子在体内的循环时间、降低免疫系统的清除作用，并提高其在肿瘤部位的积累效率（X. Zhao等人，2025年）。

用于乳腺癌治疗的细胞膜包覆纳米粒子的创新进展：近几十年来，人们越来越重视利用细胞膜包覆的纳米粒子治疗乳腺癌。已有许多不同类型的细胞膜被用于这一目的，选择何种膜取决于其生化特性以及构建高效仿生纳米粒子所需的功能。下文将介绍各类细胞膜包覆纳米粒子及其在乳腺癌治疗中的应用情况（见表2）。

肺转移：肺转移是乳腺癌最常见的转移部位之一，尤其在三阴性乳腺癌中更为常见。肺转移的过程包括循环肿瘤细胞的形成、内皮细胞黏附、免疫逃逸，以及这些细胞在肺微环境中的定植。仿生纳米粒子利用白细胞、中性粒细胞、血小板及癌细胞自身的天然归巢特性，展现出在靶向肺转移方面的巨大潜力。

细胞膜包覆纳米粒子临床应用的障碍：大量研究结果表明，细胞膜包覆确实具有诸多优势，有助于克服传统纳米粒子存在的种种问题。此前已有研究阐述过用细胞膜包覆纳米粒子的优点，包括更高的稳定性、更长的体内停留时间、更好的免疫兼容性和生物相容性。尽管具有这些优势，细胞膜包覆仍存在一些限制其临床应用的缺陷，这也是目前需要解决的问题之一。

结论：由于肿瘤的异质性、多药耐药性以及传统治疗手段的靶向特异性不足，乳腺癌，尤其是转移性乳腺癌，仍然是一个极为棘手的诊疗难题（Simon和Robb，2024年）。仿生细胞膜包覆纳米粒子通过结合工程化纳米粒子的物理化学优势与天然细胞膜的内在生物功能，为克服上述诸多限制提供了一种极具前景的解决方案（Kumar）。

批判性观点与未来展望：本综述从整体角度深入分析了仿生纳米粒子及细胞膜包覆纳米粒子在转移性乳腺癌靶向治疗中的应用现状。与以往主要描述单一纳米粒子系统或简单概括纳米载体平台的综述不同，本研究着重探讨了仿生技术在提升肿瘤靶向能力、促进免疫逃逸以及增强治疗效果方面的作用，尤其关注了该领域的最新进展。

未引用参考文献：（Chen等人，2021年；Guo等人，2022年；Li等人，2018年；Liu等人，2019年；Zhao等人，2025年）

利益冲突声明：作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢：作者感谢印度新德里的印度医学研究委员会以及印度新德里的阿育吠陀医学研究中央委员会所提供的财政支持。

Urushi Rehman，印度新德里贾米亚·哈姆达德大学药物教育与研究学院药剂学专业的博士研究生。她的研究方向为纳米药物及靶向药物递送，尤其关注基于树状大分子的递送系统以及仿生纳米粒子。她的研究兴趣还包括纳米工程化的药物递送系统及先进的制剂策略，同时在药物学和纳米技术领域的学术写作及同行评审论文发表方面也有丰富经验。

Urushi Rehman | Tenzin Sonam Dongsar | Tenzin Tsering Dongsar | Nazeer Hasan | Farhan Jalees Ahmed | Prashant Kesharwani
印度新德里110062，贾米亚·哈姆达德大学药物教育与研究学院药剂学系