综述：双阴性前列腺癌：进化机制、微环境重塑及临床应用

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Double-Negative Prostate Cancer: Evolutionary Mechanisms, Microenvironmental Remodeling, and Clinical Translation

　　

摘要

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗一直面临着治疗耐药性出现的挑战。在强烈的雄激素抑制作用下，相当比例的肿瘤会发生谱系可塑性，进而发展为双阴性前列腺癌（DNPC）。DNPC的特征是同时失去对雄激素受体的依赖，并且不存在典型的神经内分泌标志物，属于一种高度侵袭性的、独立的进化稳定状态。导致这种表型转变的关键因素包括TP53和RB1的功能丧失，以及广泛的表观遗传重编程。这些基因和表观遗传变化会深刻改变核心转录网络，激活替代性激酶通路，还会形成免疫抑制微环境。由于传统靶点的功能下降使得常规的诊断和治疗手段无效，因此亟需在临床策略上实现变革。本综述阐述了DNPC的分子起源机制，还探讨了基于机制的治疗方法，如表观遗传调控、合成致死效应以及精准递送系统。最后，我们提出了“进化干预”的概念，为打破晚期DNPC的生存网络提供了战略思路。

章节节选

背景

前列腺癌是导致男性癌症死亡的主要原因，其主要原因是癌细胞发生转移。虽然雄激素剥夺疗法结合新型雄激素受体信号抑制剂或化疗能够显著提高患者的生存率，但大多数患者最终仍会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）⁽Bray等人，2024年^；Sandhu等人，2021年⁾。

在疾病早期进展阶段，mCRPC细胞会通过雄激素受体扩增等方式维持雄激素受体信号传导

谱系可塑性驱动的DNPC进化

长期以来，传统批量RNA测序的低分辨率限制了人们对于前列腺癌细胞如何失去雄激素受体依赖性的研究。近年来，单细胞多组学技术和空间转录组学为这一过程的研究提供了新的可能。在经过基因工程改造的小鼠模型中进行的谱系追踪研究表明，在雄激素剥夺以及基因共同缺失的双重选择压力下，管状上皮细胞会直接发生去分化现象。

纵向去分化停滞与逆向回归

全基因组测序和单细胞RNA测序的联合应用为DNPC的起源提出了一个趋同的进化模型(图1)。主要的进化路径始于在雄激素受体抑制作用下管状上皮细胞失去管状特征，不过这并不一定会导致细胞向神经内分泌类型发展⁽Brennen等人，2021年⁾。He等人的单细胞RNA测序分析⁽He等人，2021年⁾显示，在雄激素受体信号传导功能下降后，有一部分管状细胞

肿瘤抑制因子的失活与基因组不稳定性网络

TP53和RB1的功能同时丧失是引发前列腺癌谱系可塑性的核心基因事件。这种基因缺失会破坏G1/S细胞周期检查点，解除E2F蛋白的抑制作用，从而削弱管状细胞特性的表观遗传约束⁽Mu等人，2017年⁾。活跃的E2F蛋白会直接激活EZH2，将基因组突变与整体的表观遗传重编程联系起来⁽Ge等人，2020年⁾。此外，大约40%–50%的mCRPC病例存在

针对表观遗传重编程的干预

可逆的表观遗传修饰是导致DNPC去分化表型的主要因素。通过使用小分子抑制剂来重塑染色质，再加上其他正在发展中的新型靶向治疗策略(图3)，旨在抑制细胞的谱系可塑性，让肿瘤细胞重新恢复对传统疗法的敏感性⁽Beltran等人，2019年⁾。

针对EZH2的干预则旨在帮助克服肿瘤的免疫逃逸能力。临床前模型表明，双阴性癌细胞可以通过某种机制抑制MHC-I分子的表达

DNPC的新兴临床生物标志物

DNPC通常不会分泌PSA，而且在内脏转移病灶中对PSMA的摄取能力也很弱。因此，传统的血清检测和靶向成像技术在评估疾病进展方面存在很大局限性。为了阻止这种进化趋势，目前循环肿瘤DNA检测正从单一基因检测向多组学整合方向发展。

TP53和RB1基因的共丢失是推动DNPC发展的核心基因因素。在血浆中检测到这些基因的改变有助于对高风险患者进行分类。深度全基因组范围的循环肿瘤DNA检测

结论

在精准肿瘤学时代，DNPC代表了极为棘手的临床挑战。在TP53和RB1功能同时丧失的驱动下，肿瘤会发生深刻的表观遗传和代谢重构。这种谱系可塑性使得肿瘤呈现出高度异质性的特征，即失去对雄激素的依赖，同时也不存在神经内分泌特性，这使得基于PSA和PSMA的传统治疗手段几乎无法发挥作用。因此，临床策略必须向多维度方向转变

关键观点

本综述重新评估了mCRPC的传统分类方法。过去，许多研究往往将DNPC与NEPC一起归类到“雄激素受体非依赖型”或“侵袭性变异型”前列腺癌范畴内，通常只是将DNPC视为一种过渡性的前体细胞。而本综述则认为，DNPC是谱系可塑性谱系中一种独特且独立的进化稳定状态。与其他雄激素受体非依赖型或由谱系可塑性驱动的变异型相比，DNPC具有独特的

缩写说明

ADAs：抗药物抗体；ADCs：抗体药物偶联物；ADT：雄激素剥夺疗法；AMPC：两极型前列腺癌；AR：雄激素受体；ARPC：雄激素受体阳性前列腺癌；ARSIs：雄激素受体信号抑制剂；AUC：曲线下面积；bulk RNA-seq：批量RNA测序；CDX：细胞系衍生的异种移植模型；cGAMP：环GMP-AMP；CTC：循环肿瘤细胞；ctDNA：循环肿瘤DNA；Dato-DXd：达托妥珠单抗德鲁克斯特卡恩；DCR：疾病控制率；DNPC：双阴性前列腺癌

伦理审批与参与同意

由于本研究属于回顾性研究，医学伦理委员会免除了获取受试者知情同意的要求。

声明

无

未引用的参考文献

(Cheng等人，2022年；Deng等人，2024年；Li等人，2025年；Liu等人，2025年；Takebe等人，2021年；Tang等人，2022年)

资金支持

本研究得到了以下机构的资金支持：

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  甘肃省医疗卫生行业科研项目（GSWSQN2024-11）
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  兰州大学第二医院崔英学术计划（CYXZPT2026-21）
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  国家卫生健康委员会胃肠肿瘤诊疗重点实验室开放基金项目（NHCDP2025007）

CRediT作者贡献说明

L.F.：概念设计、研究方法设计、初稿撰写；J.L.：研究实施、临床试验数据整理、初稿撰写；C.M.：图表制作、初稿撰写；C.C.、T.G.、X.W.：结果验证、论文修订与编辑；Z.N.、N.F.：论文修订与编辑；H.D.：概念设计、研究监督、资金筹集、论文修订与编辑

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本论文研究结果的已知财务利益关系或个人关系

致谢

我们衷心感谢所有参与临床试验的患者及其家属，正是他们的无私奉献推动了DNPC相关治疗方法的发展。同时，我们也对那些致力于研究谱系可塑性机制并开发新型靶向疗法的研究人员和临床医生表示深深的敬意。

发表同意声明

无需同意

利益冲突

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系

范磊是兰州大学第二医院泌尿外科的硕士研究生兼住院医师，主要从事前列腺癌治疗及相关循证医学方面的临床研究工作。

范磊|李佳伟|莫春豪|陈传建|高天宇|王旭岩|宁忠云|范宁|丁辉

中国甘肃省泌尿系统疾病临床研究中心，兰州大学第二医院及临床医学院，兰州730030