综述：纤毛结构的调控：信号分子、GTP酶与运输机制之间的相互作用

《Current Opinion in Cell Biology》：The orchestration of ciliary opus: Interplay of signalling molecules, GTPases, and trafficking machinery

　　

初级纤毛是感觉器官，其上含有多种信号受体和蛋白质，这些成分共同协作维持组织稳态所必需的信号传导通路。本综述探讨了纤毛内运输机制、BBSome包被复合体、小GTP酶以及各种第二信使信号分子如何协同作用以建立并维持纤毛的组成结构。我们分析了在驱动蛋白2和动力蛋白2的引导下，IFT如何将受体及信号成分运送到纤毛内外，以及纤毛内的脂质组成如何发挥调节功能。此外，我们还阐述了cAMP和Ca²⁺等第二信使如何调控纤毛的信号输出，包括刺猬信号通路和胰岛素分泌过程。最后，我们讨论了BBSome如何选择需要转运的货物，以及小GTP酶在其转运过程中的作用，二者共同保障了这一细胞器的组成完整性和信号传递的准确性。深入理解这些相互关联的运输与信号系统，有助于揭示纤毛病的发病机制，并为寻找潜在的治疗靶点提供依据。

引言

纤毛是一种在进化过程中得以保留的细胞器，由轴丝、基体以及从细胞顶端延伸出的纤毛膜构成。它既可以是单一的、不具备运动能力的初级纤毛，作为携带刺猬信号受体、Wingless/Int（WNT）信号受体、胰岛素样生长因子1（IGF1）受体以及血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α）等信号受体的感觉结构；也可以是多个具有运动能力的纤毛，通过规律摆动来推动液体流动[1,2]。以下内容主要围绕初级纤毛展开讨论，仅在必要时提及运动纤毛。尽管初级纤毛的体积只有细胞质的约1/5000，但它仍保持着独特的分子特性：其纤毛膜会选择性富集G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激酶以及离子通道，同时纤毛内部存在一种受严格调控的磷脂酰肌醇梯度——纤毛内部富含磷脂酰肌醇4-磷酸[PI(4)P]，而其基部则缺乏磷脂酰肌醇4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]，这种梯度使得初级纤毛与细胞质膜区分开来，而这种分隔机制则由磷脂酶肌醇磷脂酰肌醇5-磷酸酶E（INPP5E）维持[3,4]。在接收到外界信号后，纤毛会动态地重新分配环腺苷一磷酸、环鸟苷一磷酸以及Ca²⁺等第二信使，从而确保恰当的信号输出。这些受体的有序积累与局部激活，再加上分区的第二信使信号传导机制，共同实现了纤毛信号传导、细胞间通讯、组织稳态维持以及细胞分化等功能；而运动纤毛则通过协调一致的摆动来促进液体的流动以及细胞的运动[5, 6, 7]。纤毛病的存在进一步凸显了初级纤毛的生理重要性，这类遗传性疾病会引发骨骼畸形、多囊肾、肥胖、糖尿病、视网膜变性、嗅觉丧失以及不育等问题[8,9]。

纤毛的组成并非一成不变，而是会根据细胞类型、发育阶段以及生理环境发生精细调整。虽然不同纤毛都含有部分核心的结构蛋白和运输蛋白，但纤毛膜上富集的信号受体、离子通道以及酶类则具有细胞类型特异性：下丘脑神经元会富集黑色素皮质素4受体（MC4R）[10]，胰腺β细胞则会富集生长抑素受体3（SSTR3）[11]，而感光细胞则拥有专门的光转导结构[12]。这种组成上的特异性是通过严格调控的蛋白质运输机制形成的——通过IFT和小GTP酶实现选择性导入，再通过BBSome实现选择性清除，从而对发育信号和信号传导信号做出动态响应。以下内容将深入解析这种调控机制的分子原理。

章节要点

IFT复合体、马达蛋白及磷脂酰肌醇调控纤毛运输

大多数研究都表明，纤毛蛋白是在细胞质中合成后，通过由微管马达驱动的IFT机制被转运到纤毛上的，只有一项研究指出某些纤毛会在局部合成这些蛋白[13,14]。IFT运输系统由两个主要模块组成：向纤毛尖端移动的前向IFT-B，这是一种由16个亚基构成的复合体，由异三聚体驱动蛋白2（包含KIF3A、KIF3B和KAP亚基）提供动力；以及由细胞质中的动力蛋白2提供动力的反向IFT-A，这是一种由6个亚基构成的复合体。

纤毛信号传导与纤毛动态之间的相互作用

cAMP能够激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA），这是一种由调节亚基（PKA-R）和催化亚基（PKA-C）组成的全酶；当cAMP与PKA-R结合后，就会释放出具有活性的PKA-C。A-激酶锚定蛋白（AKAPs）可以将PKA固定在特定的亚细胞区域，包括初级纤毛，从而实现精准的空间定位磷酸化作用。在初级纤毛中，PKA的活性对于刺猬信号通路的信号输出起着关键作用，具体机制如下所述。在脊椎动物中，初级纤毛对于刺猬信号通路的正常运作至关重要。

受调控的蛋白质从纤毛中输出以及GTP酶在纤毛动态中的作用

属于ADP-核糖酰化因子/ARF样（ARF/ARL）家族和Rab家族的小GTP酶，是调控纤毛组装、运输以及信号传导的关键因子，它们会在GTP结合的活性状态和GDP结合的非活性状态之间循环，从而协调货物在纤毛内的运输过程（见表1）。BBSome是一种在进化过程中得以保留的八聚体复合体，由BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS8、BBS9以及BBIP10（BBS18）组成，它作为一种包被适配器，能够将IFT-B与膜结合的货物相连，进而介导相关运输过程。

结论与展望

近期的结构学研究极大地提升了我们对IFT运输系统的组织结构、各亚基之间相互作用以及纤毛货物选择性形成机制的理解[15,19,21]。新的相互作用网络——如GLI2与IFT、TOM1L2与BBSome、CFAP36与泛素化的G蛋白偶联受体之间的相互作用——表明，纤毛信号传导实际上是通过空间上有序排列的蛋白质复合体来实现的，而非线性路径[31,64,65]。目前仍有诸多关键问题有待解答，比如究竟是哪些E3连接酶负责对特定的纤毛货物进行泛素化处理，以及GTP酶又是如何增强泛素化过程的。

CRediT作者贡献声明

概念设计：RP、PG、SRS；初稿撰写：RP、PG；论文审阅与修改：RP、SRS；图表制作、资金支持以及研究指导：SRS。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

由于篇幅限制，我们未能提及所有为本研究做出贡献的学者，特此致歉。RP感谢生物技术部提供的资助（项目编号：DBT/2021-22/IIT-B/1661）。PG感谢孟买印度理工学院给予的支持。本研究还得到了生物技术部的资助（项目编号：BT/PR56541/BMS/85/481/2024，资助对象为SRS）。在撰写过程中，作者们使用了Grammarly工具进行语法和拼写检查，还借助Claude（Anthropic）软件对稿件结构进行了优化。所有内容均经过了相关人员的审核、验证与批准。

Ravikant Piyush|Pujarini Giri|Swapnil Rohidas Shinde