综述：新型非甾体局部治疗药物用于儿童特应性皮炎：一项系统评价和随机对照试验的网络荟萃分析

《Frontiers in Immunology》：Novel nonsteroidal topical therapies for pediatric atopic dermatitis: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials

　　

背景：新型非甾体局部治疗药物越来越多地用于儿童特应性皮炎（AD），但由于直接活性对照证据有限，其相对疗效和安全性仍不清楚。方法：研究人员进行了一项系统评价和频率学派网络荟萃分析（NMA），纳入评估儿童AD新型非甾体局部治疗药物的随机对照试验（RCTs）。该研究已在PROSPERO注册（CRD420261400624）。疗效结局包括研究者总体评估治疗成功（IGA-TS）、湿疹面积和严重程度指数75反应（EASI-75）和EASI-90。安全性结局包括治疗中出现的不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）。治疗节点按药物、浓度和给药频率定义。还进行了成对赋形剂对照荟萃分析、敏感性分析以及按治疗持续时间和年龄进行的亚组分析。结果：纳入12篇文章报告15项RCT，涉及3,994例儿童患者。网络主要围绕赋形剂，仅有一项活性对照试验。大多数活性方案相对于赋形剂改善了IGA-TS，但他匹那洛（tapinarof）0.5%每日一次除外。对于EASI-75，十项评估的活性方案中有五项显示出显著获益，而所有六项评估的EASI-90方案均优于赋形剂。德戈替尼（delgocitinib）0.5%每日两次在IGA-TS和EASI-75中排名最高，而地法米司他（difamilast）1%每日两次在EASI-90中排名最高。未观察到TEAEs或TRAEs的一致增加。成对荟萃分析和敏感性分析总体上与主要发现一致。亚组分析提示存在时间点和年龄相关的差异，但分层证据有限。结论：新型非甾体局部治疗药物为儿童AD提供了有效的短期类固醇节省选项，且无明确的总体安全性代价。需要进一步开展头对头、长期和年龄分层试验。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/, 标识符 CRD420261400624。

1 引言
特应性皮炎（AD）是儿童期最常见的慢性炎症性皮肤病之一，全球点患病率在儿童和青少年中为11.1%。其特征包括持续性瘙痒、复发性湿疹样皮损、睡眠障碍和可见的皮肤炎症，给患儿及其家庭带来显著的身心和社会经济负担。近年来，对AD生物学的理解已从非特异性炎症转向表皮屏障功能障碍、2型免疫激活、神经免疫瘙痒信号和皮肤微生物失调的相互作用。这推动了从全身性生物制剂和小分子药物到新型非甾体局部治疗药物的机制导向疗法的发展。局部治疗仍是儿童AD管理的基础，传统上依赖润肤剂和局部糖皮质激素（TCSs）。但TCSs的反复使用存在皮肤萎缩、敏感部位使用和照护者焦虑等问题。局部钙调神经磷酸酶抑制剂（TCIs）虽然提供了类固醇节省选项，但存在应用部位刺激和耐受性差等限制。新型非甾体药物包括磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂、局部Janus激酶（JAK）抑制剂和芳香烃受体（AhR）激动剂，代表了从广泛抗炎向机制导向局部干预的转变。然而，大多数儿童临床试验仅比较单一活性药物与赋形剂，缺乏直接头对头比较，导致相对疗效和安全性难以判断。因此，研究人员进行了系统评价和网络荟萃分析（NMA）以比较这些药物在儿童AD中的疗效和安全性。

2 方法
本研究按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）扩展声明进行，方案已前瞻性注册于国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO，注册号：CRD420261400624）。无需伦理批准，因为仅基于已发表的汇总数据。2.1 纳入标准和检索策略：根据PICOS框架定义纳入标准。纳入评估儿童AD患者使用新型非甾体局部治疗药物（包括PDE4抑制剂、JAK抑制剂和AhR激动剂）的随机对照试验（RCTs），比较活性药物与赋形剂、安慰剂或其他活性对照。主要疗效结局为研究者总体评估治疗成功（IGA-TS）、湿疹面积和严重程度指数75反应（EASI-75）和EASI-90；安全性结局为治疗中出现的不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）。排除非随机研究、观察性研究、病例报告、综述、社论、动物或体外研究、仅评估全身治疗、光疗、传统TCS或TCIs的研究，以及无法提取儿童数据的研究。在PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science中从建库至2026年5月31日进行检索，结合受控词汇和自由词。两名研究者独立筛选标题和摘要，随后进行全文评估，分歧通过讨论或第三方裁决解决。2.2 数据提取：两名研究者使用预定义标准化表格独立提取数据，包括第一作者、发表年份、试验名称、国家/地区、研究阶段、盲法、对照类型、样本量、儿童年龄亚组、基线疾病严重度、治疗类别、药物名称、剂量/浓度、给药频率、治疗持续时间、评估时间点，以及各治疗组中IGA-TS、EASI-75、EASI-90、TEAEs和TRAEs的参与者人数。当试验报告多个时间点时，主要分析使用随机治疗期结束时的数据。2.3 偏倚风险、传递性、异质性和不一致性评估：两名研究者使用Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）独立评估纳入RCTs的偏倚风险。通过比较不同治疗比较的关键临床和方法学特征（如年龄范围、基线严重度、治疗持续时间、评估时间点、对照类型、盲法和研究阶段）来评估传递性假设。对于成对荟萃分析，使用Cochran‘s Q检验和I²统计量评估异质性；对于NMA，使用随机效应模型下的研究间方差评估异质性。使用设计-治疗交互模型评估全局不一致性，使用节点分裂或侧分裂方法评估局部不一致性。2.4 统计分析：首先进行活性治疗与对照的成对荟萃分析，使用随机效应模型。然后进行频率学派随机效应NMA，治疗节点按药物、浓度和给药频率定义，赋形剂组合为共同对照节点。所有结局作为二分类变量分析，效应估计以风险比（RR）及其95%置信区间（CI）表示。治疗排名使用P-score，并采用CINeMA框架评估网络估计的信心。所有分析使用R软件4.6.0版本。

3 结果
3.1 研究选择和特征：通过数据库检索和手动筛选，识别1,172条记录，去除重复后，694条在标题和摘要筛选中被排除，237篇全文评估后，最终纳入12篇文章报告15项RCT，共3,994例2至<18岁儿童AD患者。其中14项为随机、双盲、赋形剂对照的2期或3期研究，偏倚风险低。纳入的新型非甾体局部治疗药物涵盖三类：PDE4抑制剂（crisaborole、difamilast、roflumilast）、局部JAK抑制剂（delgocitinib、ruxolitinib）和AhR激动剂（tapinarof）。PDE4抑制剂试验均使用4周治疗期，JAK抑制剂中ruxolitinib为8周，delgocitinib为4周，tapinarof为8周。3.2 主要NMA：网络主要围绕赋形剂，仅有一项使用活性对照（crisaborole vs pimecrolimus）的4期试验。对于IGA-TS，网络包含所有15项试验、14个治疗节点和3,972名参与者；EASI-75和TRAEs网络包含9项试验；EASI-90包含5项试验；TEAEs包含11项试验。大多数活性节点相对于赋形剂显示出更高的IGA-TS反应率，但tapinarof 0.5%每日一次（QD）未达到统计学显著性（RR 1.86；95% CI 0.83-4.16）。对于EASI-75，十项评估的活性方案中有五项（delgocitinib 0.25%和0.5%每日两次[BID]、ruxolitinib 1.5% BID、tapinarof 0.5%和1% QD）显示出显著获益。对于EASI-90，所有六项评估的活性方案均优于赋形剂。P-score排名显示，delgocitinib 0.5% BID在IGA-TS（P-score=0.928）和EASI-75（P-score=0.839）中排名最高，difamilast 1% BID在EASI-90（P-score=0.786）中排名最高。安全性方面，未观察到TEAEs或TRAEs的一致增加。CINeMA评估显示，IGA-TS估计的信心从高到低不等，主要因间接性、不精确性或异质性而降级；EASI-90均为中等信心；EASI-75、TEAEs和TRAEs信心较低。3.3 按治疗持续时间亚组分析：将试验按随机治疗期结束时间分层为4周和8周网络。4周网络中，所有活性节点在IGA-TS上均显著优于赋形剂；EASI-75中，除roflumilast 0.05% QD外，所有活性方案均显著；安全性方面，roflumilast 0.05% QD与较高的TEAEs风险相关（RR 1.36；95% CI 1.02-1.82）。8周网络中，除tapinarof 0.5% QD外，所有活性节点在IGA-TS上均显著优于赋形剂；EASI-75中，ruxolitinib 0.75% BID和tapinarof 1% BID未达到统计学显著性；所有活性方案在EASI-90上均优于赋形剂；安全性无显著差异。3.4 按年龄亚组分析：<12岁亚组中，除tapinarof 0.5% QD在IGA-TS上未达到显著性外，所有活性方案在疗效上均优于赋形剂；roflumilast 0.05% QD与较高的TEAEs风险相关。≥12岁亚组中，可用的活性方案包括crisaborole 2% BID、roflumilast 0.15% QD和ruxolitinib 1.5% BID，但仅ruxolitinib 1.5% BID在EASI-75和EASI-90上显示出显著优势，且与较低的TEAEs风险相关。3.5 成对赋形剂对照荟萃分析：14项赋形剂对照试验的成对元分析结果与主要NMA一致。总体汇总估计显示，新型非甾体局部治疗药物在主要疗效终点上具有明确的优势，且TEAEs或TRAEs无一致增加。在机制类别层面，PDE4抑制剂、局部JAK抑制剂和AhR激动剂均显示出活性治疗优于赋形剂的疗效和相似的安全性。

4 讨论
本系统评价和NMA包括15项RCT、3,994例儿童AD患者，发现新型非甾体局部治疗药物在主要临床反应结局上相对于赋形剂具有一致的短期疗效优势，且无统一的TEAEs或TRAEs增加。这些发现具有临床相关性，因为局部治疗仍是儿童AD管理的基石，而新型类固醇节省药物正越来越多地被纳入当代治疗指南。分析表明，这些药物的比较特征取决于终点、治疗持续时间、年龄亚组和方案，而非单一首选治疗。tapinarof的疗效信号在8周时比4周时更明显，这可能与AhR激活涉及表皮分化、屏障修复和免疫调节等多重过程有关。PDE4抑制剂类别内存在变异性，提示共享相同靶点的药物不应被视为可互换。局部JAK抑制剂在深度反应结局中显示出有利疗效，与JAK-STAT信号在AD相关细胞因子和瘙痒通路中的核心作用一致。这些发现对未来的试验设计具有启示意义：当前证据基础主要基于赋形剂对照试验，未来应进行头对头比较、非劣效性试验、类固醇节省效应评估，以及更长的随访期。试验人群应更好地反映临床实践，包括婴儿、幼儿、敏感部位受累者以及不同地域和种族背景的儿童。此外，应更重视患儿和家庭关心的结局，如瘙痒、睡眠、学校和社会功能、照护者负担等。本研究首次提供了儿童AD中PDE4抑制剂、局部JAK抑制剂和AhR激动剂的NMA比较，通过整合直接赋形剂对照证据和间接网络比较，提供了结构化的短期疗效和耐受性概述。局限性包括：网络稀疏性，尤其是EASI-90、TRAEs和年龄分层分析；试验仅来自北美、欧洲和东亚，限制外推性；不同研究间年龄分布、基线严重度、治疗持续时间和评估时间点存在差异，可能影响传递性假设；CINeMA评估显示部分估计信心较低；随机治疗期仅4-8周，无法确定长期反应持久性、预防复发、长期依从性等。

5 结论
新型非甾体局部治疗药物，包括PDE4抑制剂、局部JAK抑制剂和AhR激动剂，在儿童AD中相对于赋形剂显示出一致的短期疗效优势，且无明确的总体TEAEs或TRAEs增加。这些药物的比较特征因终点、治疗持续时间、年龄亚组和方案而异，提示儿童局部治疗选择应考虑药物类别以外的因素。然而，当前证据仍主要基于短期赋形剂对照试验，直接活性对照证据有限，年龄分层数据稀疏。这些发现支持新型非甾体局部药物作为儿童AD的类固醇节省选项，同时强调需要头对头试验、更长的随访以及以患者和家庭为中心的证据来指导真实世界的治疗决策。