综述：视神经炎、脊髓炎和结缔组织疾病中的神经免疫重叠综合征

《Frontiers in Neurology》：Neuroimmunological overlap syndromes in optic neuritis, myelitis, and connective tissue diseases

　　

背景：涵盖视神经炎、脊髓炎和结缔组织疾病（CTDs）的神经免疫重叠综合征代表了一个新兴的自身免疫谱系，处于神经学、免疫学和风湿病学的交叉领域。这些疾病共享趋同的致病机制，包括血脑屏障（BBB）功能障碍、细胞因子失调、补体激活和适应性免疫失衡，尽管临床特征重叠，却常被作为离散实体管理。方法：研究人员在PubMed、Web of Science和Google Scholar中进行了叙述性综述（2014年1月至2026年3月），使用了与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、MOG抗体相关疾病（MOGAD）、多发性硬化（MS）、视神经炎、脊髓炎和CTDs相关的关键词。优先考虑系统综述、荟萃分析、随机对照试验和大规模观察性队列研究。结果：共享的致病机制包括BBB破坏、促炎细胞因子（IL-6、IL-17、TNF-α、IFN-γ）、补体激活以及B细胞/Th17介导的自身免疫。疾病定义抗体（AQP4-IgG、MOG-IgG）提高了诊断准确性。临床上，视神经炎和脊髓炎是主要的重叠表现，使NMOSD、MOGAD、MS和CTD相关神经炎症之间的鉴别复杂化。四种生物制剂——伊奈利珠单抗（inebilizumab，B细胞耗竭）、萨特利珠单抗（satralizumab，IL-6阻断）以及依库珠单抗/瑞利珠单抗（eculizumab/ravulizumab，补体抑制）——已被批准用于AQP4-IgG阳性的NMOSD。然而，MOGAD尚无靶向治疗，CTD相关神经炎症缺乏试验数据。新兴生物标志物（GFAP、NfL）和精准医学工具尚未被验证可用于常规临床。结论：神经免疫重叠综合征应被视为一个统一的神经免疫连续体，而非离散的疾病。优先研究包括生物标志物验证、头对头比较队列，以及针对MOGAD和CTD相关神经炎症的随机试验。

1 引言：神经免疫重叠综合征涉及自身免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎症与系统性结缔组织疾病（CTDs）共存。神经和免疫系统通过外周神经系统（PNS）形成双向交互，构成神经免疫细胞单元，调节炎症并维持组织稳态。血脑屏障（BBB）通常保护CNS免受循环炎症信号影响，但CNS损伤通过干扰交感神经、PNS和下丘脑-垂体-肾上腺轴破坏这一平衡。视神经炎、脊髓炎和CTDs因临床模仿、误诊高致病率及共享免疫病理学而成为焦点。本综述的贡献在于：整合分子和细胞通路，将系统性自身免疫（SLE、SS、RA）与CNS损伤联系起来，并结合NMOSD、MOGAD和MS的疾病特异性生物学，置于神经免疫连续体框架内；对比针对AQP4-IgG阳性NMOSD经四种获批生物制剂支持的治疗路径与MOGAD和CTD相关神经炎症中未充分验证的治疗现状；批判性评估新兴生物标志物（GFAP、NfL、单细胞转录组学）和精准医学工具，区分已验证效用与有前景但未证明的研究方向。核心组织概念是“神经免疫连续体”——一个框架，认为神经免疫重叠综合征是共享致病机制的相互关联表现，而非离散疾病实体，挑战分类诊断和治疗，提出基于主导致病途径（星形细胞病、脱髓鞘、小胶质细胞激活或血管病）沿连续体分层。

2 方法学：2.1 检索策略：通过系统性文献检索PubMed、Web of Science Core Collection和Google Scholar，时间范围2014年1月至2026年3月，使用MeSH术语和自由文本关键词，结合布尔运算符，针对NMOSD、MOGAD、MS、视神经炎、脊髓炎及CTDs。优先考虑系统综述、荟萃分析、随机对照试验和大规模观察性队列研究。2.2 纳入和排除标准：纳入标准包括涉及NMOSD、MOGAD、MS或CTD相关神经受累的病理生理、诊断或治疗；聚焦视神经炎、脊髓炎或相关CNS炎症综合征；发表在同行评审期刊；英文撰写。排除标准包括病例报告（少于3例患者，除非描述新现象）、无全文的会议摘要、仅关注PNS而无CNS关联、重复发表。2.3 研究选择和提取：两名作者独立筛选标题和摘要，提取数据包括研究特征、疾病类别、关键致病机制、诊断生物标志物、治疗干预及主要发现。2.4 证据综合：采用叙述性综合方法，围绕“神经免疫连续体”概念框架组织证据，区分已建立临床生物标志物（AQP4-IgG、MOG-IgG、CSF寡克隆带）、有前景但未验证的候选物（GFAP、NfL）和实验研究工具（单细胞转录组学、蛋白质组学特征、AI模型）。

3 病理生理学和分子机制：3.1 血脑屏障功能障碍：BBB由内皮细胞、星形细胞和周细胞组成，在炎症和自身免疫条件下可被破坏，导致通透性增加和自身反应性免疫细胞浸润。促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）导致内皮功能障碍和紧密连接破坏。在NMOSD中，AQP4-IgG抗体穿过受损BBB，靶向星形细胞上的水通道蛋白-4，引起补体介导的星形细胞破坏和继发性脱髓鞘。在SLE和RA中，系统性炎症介质可改变BBB通透性。3.2 细胞因子和炎症通路：促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IFN-γ在自身免疫脱髓鞘疾病和CTDs中升高。IL-6在NMOSD中促进B细胞存活、抗体产生、BBB破坏和Th17细胞分化。IL-17加剧炎症级联和中性粒细胞募集。TNF-α和IFN-γ导致少突胶质细胞损伤和慢性神经炎症。趋化因子如CXCL13和CCL2调节免疫细胞向炎症组织迁移。补体激活是另一主要炎症通路，尤其在AQP4-IgG阳性NMOSD中。3.3 自身抗体：AQP4-IgG靶向星形细胞水通道，引起补体依赖性细胞毒性。MOG-IgG与MOGAD相关，特征为视神经炎、脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎样表现。在CTDs中，抗核抗体（ANA）、抗dsDNA、抗Ro/SSA和抗La/SSB与CNS受累相关。3.4 T细胞和B细胞失调：CD4+ T辅助细胞（Th1和Th17亚群）驱动自身免疫脱髓鞘。Th17产生IL-17，Th1分泌IFN-γ。调节性T细胞（Tregs）功能受损。B细胞除产生抗体外，还作为抗原呈递细胞和分泌炎症细胞因子。在NMOSD中，浆母细胞来源的AQP4-IgG产生是疾病活动标志，导致B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗和伊奈利珠单抗）的发展。3.5 神经免疫连续体：统一概念框架：该框架认为NMOSD、MOGAD、MS、SLE、SS和RA共享重叠致病机制，存在于神经免疫失调谱系中。分子通路在BBB功能障碍、细胞因子失调、补体激活和适应性免疫失衡层面汇聚。该框架解释异质性，具有诊断和治疗实用意义，并生成可检验预测：分子谱系将显示连续变异而非离散聚类；不同诊断类别但相似主导通路的患者对靶向治疗反应相似；纵向研究显示患者可随时间转变表型表现。该框架仍是假设，需头对头比较队列和前瞻性多组学研究验证。

4 自身免疫性疾病中的视神经炎和脊髓炎：4.1 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：NMOSD是严重自身免疫性星形细胞病，以复发性视神经炎和纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）为特征。AQP4-IgG抗体补体激活导致星形细胞损伤和脱髓鞘。视神经炎常为双侧、严重、恢复差；脊髓炎为LETM（≥3个椎体节段），伴严重无力、感觉丧失和膀胱功能障碍。MRI显示长节段中央脊髓病变，脑MRI可正常或显示室周、下丘脑和脑干病变。NMOSD常与SLE、SS、RA共存。4.2 MOG抗体相关疾病（MOGAD）：MOGAD是独特实体，MOG-IgG靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，导致髓鞘和少突胶质细胞损伤，星形细胞相对保留。临床表型包括视神经炎（最常见，50-70%）、脊髓炎、ADEM样表现。视神经炎常双侧、前部视神经水肿，激素反应好；脊髓炎可呈LETM，但圆锥受累更常见。约50-60%为单相病程。MRI显示长节段脊髓病变（倾向圆锥和灰质），脑MRI可正常或深部白质、丘脑病变。CSF显示淋巴细胞性多细胞增多症，寡克隆带少见（≤20%）。MOG-IgG通过细胞检测法检测，可呈一过性。预后优于NMOSD，复发率较低。急性期治疗：大剂量皮质类固醇，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换（PLEX）作为二线。维持治疗：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或利妥昔单抗，但利妥昔单抗疗效不如NMOSD。维持IVIG也有效。目前尚无针对MOGAD的获批生物制剂，satralizumab和rozanolixizumab的III期试验正在进行中。4.3 多发性硬化（MS）：MS是慢性自身免疫性脱髓鞘疾病，靶向髓鞘和少突胶质细胞。视神经炎常为单侧、轻度至中度、恢复好；脊髓炎节段短（<2个椎体节段）。MRI显示侧脑室周围“Dawson手指”样病变、近皮质和幕下病变，脊髓病变短且外周分布。CSF显示寡克隆带和IgG指数升高。应注意，干扰素-β和芬戈莫德等MS治疗可能加重NMOSD。4.4 临床表现和MRI发现：不同疾病机制导致症状差异。MRI是评估CNS炎症的基石，包括眼眶MRI（视神经炎）、脊髓MRI（LETM或短节段病变）和脑MRI（疾病特异性模式）。早期识别对及时免疫治疗至关重要。

5 结缔组织疾病和神经受累：5.1 系统性红斑狼疮（SLE）：SLE的神经精神性狼疮（NPSLE）包括视神经炎、脊髓炎、癫痫、认知功能障碍和精神病。致病机制涉及抗dsDNA和抗磷脂抗体介导的血管内皮功能障碍、BBB破坏和微血栓形成。脊髓炎在SLE中可类似NMOSD，尤其合并AQP4抗体时。大多数LETM病例与AQP4抗体相关，反映SLE和NMOSD的重叠。5.2 干燥综合征（SS）：SS的CNS表现包括视神经炎、脊髓炎、感觉性共济失调和认知功能障碍。致病机制为小血管炎、淋巴细胞浸润和抗AQP4抗体。脊髓炎呈LETM，类似NMOSD。外周神经受累常见。5.3 类风湿关节炎（RA）：RA的CNS受累较少见，包括外周神经病、颈椎病（寰枢椎半脱位）、血管炎、脱髓鞘和脑缺血。慢性炎症导致BBB破坏和微胶质细胞激活。RA患者中精神疾病共病（抑郁、焦虑）常见，影响生活质量、治疗依从性和生物治疗反应。5.4 其他自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺疾病、系统性血管炎和混合性结缔组织病（MCTD）也与CNS脱髓鞘和炎症性视神经病相关。

6 诊断和生物标志物：6.1 神经影像学：MRI是核心，包括眼眶MRI（视神经病变，NMOSD长节段后部，MS短节段前部）、脊髓MRI（NMOSD的LETM，MS的短节段）、脑MRI（MS的室周Dawson手指，NMOSD的室管膜下、下丘脑、脑干）。先进成像如扩散张量成像（DTI）和光学相干断层扫描（OCT）可检测微结构损伤。6.2 CSF和血清生物标志物：CSF分析包括细胞计数、蛋白、IgG指数和寡克隆带（OCB）。MS中OCB阳性（90%），NMOSD中少见。血清生物标志物：AQP4-IgG（特异性95%，诊断NMOSD），MOG-IgG（诊断MOGAD）。在CTDs中，ANA、抗dsDNA、抗Ro/SSA、抗La/SSB和抗磷脂抗体相关。IL-6和IL-17是NMOSD的CSF生物标志物。GFAP（星形细胞损伤）和NfL（轴突损伤）是有前景但未验证的候选物，GFAP升高支持NMOSD，NfL升高支持MS或MOGAD。单细胞免疫分析、蛋白质组学和转录组学揭示疾病特异性分子特征，如NMOSD的体液免疫和浆母细胞扩增，MS的T细胞介导炎症，CTD的干扰素特征。6.3 分子和遗传学方法：遗传易感性如HLA关联，MS与HLA-DRB1*01:01，NMOSD关联较弱。转录组学和蛋白质组学揭示疾病特异性免疫失调特征。单细胞RNA测序识别致病性Th17细胞、功能失调Tregs和克隆扩增B细胞。整合多组学数据用于精准医学。

7 治疗策略：7.1 免疫抑制治疗：大剂量皮质类固醇（静脉注射甲泼尼龙）用于急性发作。维持治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和环磷酰胺（用于难治性病例）。血浆置换（PLEX）和IVIG用于严重或激素难治性病例。7.2 生物制剂和靶向治疗：针对AQP4-IgG阳性NMOSD，四种获批生物制剂：伊奈利珠单抗（anti-CD19，B细胞耗竭），萨特利珠单抗（anti-IL-6受体），依库珠单抗和瑞利珠单抗（C5补体抑制）。利妥昔单抗（anti-CD20）用于NMOSD和MS，但主要基于观察性数据。对于MOGAD，无获批靶向药物，治疗主要依赖皮质类固醇和IVIG。对于CTD相关神经炎症，证据异质性大，多从原发病或NMOSD文献外推。7.3 新兴精准医学方法：基于自身抗体状态分层（AQP4-IgG阳性对MOGAD）。多组学方法（转录组学、蛋白质组学、代谢组学）识别分子特征。人工智能（AI）和机器学习整合多模态数据，有望改善早期诊断和治疗选择。单细胞谱引导的免疫细胞靶向治疗。

8 未来展望：8.1 神经免疫治疗：靶向神经免疫回路，如室旁核（PVN）促肾上腺皮质激素释放激素神经元调节脾脏免疫细胞。下一代生物制剂选择性抑制IL-6、补体成分和B细胞存活因子。细胞治疗如CAR-Tregs和B细胞耐受诱导疗法。8.2 个性化医学：基于自身抗体状态、免疫表型、细胞因子谱和遗传易感性定义患者特异性疾病内型，指导靶向治疗。8.3 多组学和AI方法：多组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学）揭示分子机制。AI分析MRI和OCT数据，预测疾病进展。但需注意，这些方法仍处于研究阶段，未前瞻性验证用于常规临床决策。8.4 局限性和未解决争议：本综述为叙述性而非系统性；机制综合来自疾病特异性研究而非头对头比较队列；GFAP、NfL等生物标志物和AI工具尚未验证；治疗建议仅适用于AQP4-IgG阳性NMOSD，不能推广至MOGAD或CTD；神经免疫连续体假说仍是开放问题。

9 结论：神经免疫重叠综合征应被视为神经免疫连续体，而非离散疾病。诊断需综合评估星形细胞病、脱髓鞘、小胶质细胞激活和血管病。治疗从广谱免疫抑制转向靶向生物制剂（B细胞耗竭、补体抑制、IL-6受体阻断）。优先研究包括生物标志物验证、头对头比较队列、MOGAD和CTD相关神经炎症的随机试验，以及纵向多组学研究。未来整合神经免疫学、精准医学和数据驱动方法有望改善诊断和治疗效果。