综述：TyG指数与轻度认知障碍和痴呆：当前证据综述

《Frontiers in Aging Neuroscience》：TyG index and mild cognitive impairment and dementia: a review of current evidence

　　

本叙述性综述旨在综合当前关于甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与认知障碍之间关联的流行病学、机制和临床证据，并讨论其在代谢-神经认知风险评估中的潜在作用。来自队列研究、横断面分析和荟萃分析的当前证据表明，较高的TyG指数水平通常与不同人群中轻度认知障碍、痴呆及相关认知功能下降的可能性增加相关。将TyG指数与人体测量指标相结合的TyG衍生指数可能提供关于胰岛素抵抗和肥胖相关代谢功能障碍联合负担的额外信息。在机制上，TyG相关的胰岛素抵抗和代谢失调可能通过多种相互关联的途径与认知障碍相关，包括脑能量代谢受损、线粒体功能障碍、血管内皮功能障碍、血脑屏障破坏、β-淀粉样蛋白（amyloid-β）代谢异常、tau蛋白病变和神经炎症反应。从临床角度来看，TyG指数可被视为一种简单且易于获取的代谢风险分层标志物，而非已确立的认知障碍诊断或预测生物标志物。其潜在价值可能在于识别存在代谢功能障碍的个体，这些个体可能受益于更密切的认知监测和整合性血管代谢风险管控。然而，由于当前证据仍主要为观察性研究，需要进一步开展前瞻性、机制性和干预性研究，以阐明TyG指数在认知障碍和痴呆中的因果相关性、增量预测价值和临床实用性。

3 TyG指数的定义与测量
TyG指数由空腹甘油三酯（triglyceride, TG）和空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）计算得出，公式为ln[TG (mg/dL) × FBG (mg/dL) / 2]。该指数作为胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）的简易替代指标，经济便捷，无需胰岛素测定。验证研究表明，TyG指数与高胰岛素-正葡萄糖钳夹测定的总葡萄糖代谢率呈显著负相关（Pearson r = -0.681, P < 0.005），诊断IR的最佳截断值为4.68，灵敏度96.5%，特异度85.0%，受试者工作特征曲线下面积为0.858。与稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）相比，TyG指数避免胰岛素测定所致的变异性，重复性好，且整合了血脂和血糖信息，在预测心血管事件和糖尿病风险方面表现类似或更优。

4 流行病学证据：TyG指数与认知障碍和痴呆的关联
多项研究显示，在老年人群中，TyG指数升高与轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）风险增加相关。例如，一项冠心病患者研究中，TyG指数≥8.72者MCI风险较低于者高3.69倍。在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中，合并MCI者TyG指数显著高于认知正常者，尤其在无糖尿病肾病亚组中，高TyG指数与整体认知、执行功能和即刻记忆下降显著相关。关于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），一项包含558万40岁以上人群的回顾性队列研究发现，最高TyG四分位组AD风险显著升高；纵向研究显示，持续高TyG指数轨迹与AD发病风险增加相关。此外，TyG指数与血浆Aβ₄₀、Aβ₄₂水平及Aβ₄₂/Aβ₄₀比值相关，但与血浆总tau（t-tau）关联不显著。血管性痴呆的直接证据有限。TyG衍生指数如TyG-体重指数（TyG-BMI）、TyG-腰围（TyG-WC）、TyG-腰围身高比（TyG-WHtR）结合了人体测量指标，可能反映胰岛素抵抗与肥胖的联合负担，其中TyG-BMI与运动认知风险综合征的关联最稳定，且与MCI和AD病理相关。但TyG衍生指数与代谢综合征的概念不同，前者为连续变量，后者基于多个代谢异常的组合诊断标准，因此TyG衍生指数可能提供超越代谢综合征的额外信息，尤其适用于亚临床代谢功能障碍人群。

5 生物学机制：TyG指数与认知障碍和痴呆的潜在机制
5.1 胰岛素信号受损、脑能量代谢与线粒体功能障碍
胰岛素抵抗状态下，脑组织葡萄糖利用受损。胰岛素与受体结合后激活胰岛素受体底物（IRS）-1/2、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路，维持神经元能量代谢和突触可塑性。IR时，受体信号减弱，下游PI3K/Akt激活减少，导致神经元葡萄糖摄取下降，ATP产生不足，突触可塑性和神经递质合成受损，进而影响学习和记忆。此外，IR可导致脑乳酸代谢异常，进一步加剧能量缺乏。线粒体功能障碍表现为氧化磷酸化受损，活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生增加，线粒体动力学紊乱，使神经元更易受Aβ和tau毒性影响。

5.2 血管内皮功能障碍与血脑屏障破坏
胰岛素抵抗可损害血管内皮功能。正常状态下，胰岛素激活PI3K/Akt/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路，促进一氧化氮（NO）产生和血管舒张。IR时，该通路受损，NO生物利用度降低，而丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和内皮素-1介导的血管收缩效应相对增强，导致血管舒张与收缩失衡，促进内皮功能障碍、氧化应激和血管重塑。在脑循环中，这导致脑血管反应性下降和脑灌注不足，进而引起脑小血管疾病，包括白质高信号、腔隙性梗死、微出血和血管周围间隙扩大，这些均与认知下降相关。同时，IR相关的慢性炎症可促进血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）损伤，增加通透性，使有害物质进入脑实质，并损害Aβ清除，形成恶性循环。一项研究显示，AD患者中高TyG指数与BBB通透性增加相关。

5.3 β-淀粉