综述：肿瘤-免疫界面的O-GlcNAc修饰：驱动癌症免疫逃逸和治疗抵抗的代谢翻译后密码

《Frontiers in Immunology》：O-GlcNAcylation at the tumor–immune interface: a metabolic post-translational code driving immune evasion and therapy resistance in cancer

　　

蛋白质O-GlcNAc修饰（O-GlcNAcylation）已从一种代谢现象演变为一种主翻译后修饰（post-translational modification, PTM），使癌细胞能够将营养可用性转化为协调的增殖、治疗抵抗和免疫逃逸程序。在这篇综述中，研究人员认为，高O-GlcNAc修饰（hyper-O-GlcNAcylation）不仅仅是Warburg效应（Warburg effect）的被动后果，而是一种主动维持的应激适应状态，通过平行的底物选择性回路（substrate-selective circuits）而非单一统一轴驱动恶性肿瘤。研究人员综合了四个相互关联维度的最新进展。在代谢方面，O-GlcNAc转移酶（O-GlcNAc transferase, OGT）通过修饰关键限速酶整合葡萄糖、脂质和核苷酸代谢，并受谱系特异性机制调控。O-GlcNAc修饰调节对化疗和放疗的反应，增强DNA损伤修复（DNA damage repair, DDR），并控制衰老。在免疫学方面，它通过稳定程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）、重编程巨噬细胞、抑制自然杀伤细胞（natural killer, NK）和T细胞功能以及调节cGAS–STING信号通路（cGAS–STING signaling）促进肿瘤免疫逃逸，从而影响检查点阻断疗效。在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中，O-GlcNAc信号重塑细胞外基质（extracellular matrix, ECM）、驱动血管生成、维持肿瘤干性和机械适应。总体而言，研究人员提出，底物选择性O-GlcNAc回路（substrate-selective O-GlcNAc circuits），而非全局OGT活性，是环境依赖性恶性肿瘤的关键驱动因素。这一框架突显了开发下一代低毒性治疗方法的机遇，包括底物选择性抑制剂和PROTAC降解剂（PROTAC degraders），并与化疗、放疗和免疫治疗进行合理组合。

论文主体部分总结如下：

**1 引言**
蛋白质翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）是蛋白质合成过程中或合成后发生的共价改变，深刻影响蛋白质功能。在已鉴定的300多种PTMs中，糖基化是最多样且最丰富的类型之一，包括N-连接、O-连接、C-连接和糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol, GPI）锚定亚型。异常糖基化现已被认为是恶性肿瘤的标志，影响几乎所有癌症类型的肿瘤增殖、转移和免疫逃逸。在O-连接类型中，O-GlcNAc修饰（O-GlcNAcylation）涉及将单个N-乙酰葡萄糖胺残基添加到细胞质、核或线粒体蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基上，已成为致癌信号传导的关键调节因子。与常规蛋白糖基化不同，O-GlcNAc修饰是动态且可逆的，对渗透压、氧化、高温和基因毒性应激等多种外部刺激高度敏感。该修饰的动态循环由一对拮抗酶——O-GlcNAc转移酶（O-GlcNAc transferase, OGT）和O-GlcNAc水解酶（O-GlcNAcase, OGA）——可逆调节，这种方式对营养可用性和细胞应激高度敏感。因此，这种营养敏感的PTM充当了连接细胞代谢与信号传导、转录和应激反应的快速分子变阻器。Warburg效应驱动己糖胺生物合成途径（hexosamine biosynthesis pathway, HBP）通量升高和全局高O-GlcNAc修饰，这一特征已在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌和血液恶性肿瘤中得到广泛记录。OGT在几乎所有被检查的肿瘤中均上调，其沉默抑制转化表型。机制上，O-GlcNAc修饰调节癌症的核心特征，包括增殖、存活、侵袭、转移、能量代谢和表观遗传重编程。特定底物将HBP活性与致癌输出耦合：磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase 1, PFK1）在Ser529的O-GlcNAc修饰将糖酵解中间体分流到戊糖磷酸途径；苹果酸脱氢酶1（malate dehydrogenase 1, MDH1）在Ser189的修饰维持胰腺癌中的谷氨酰胺分解；STAT5驱动髓系恶性肿瘤中的致癌转录。HBP-OGT轴通过稳定程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）进一步促进肿瘤免疫逃逸。内体分选组分HGS的O-GlcNAc修饰损害其与PD-L1的相互作用，阻断PD-L1的溶酶体降解，而HBP过度活化通过绕过信号肽介导的延伸停滞上调PD-L1翻译，共同许可检查点介导的免疫逃逸。高血糖驱动的O-GlcNAc修饰诱导肿瘤微环境中的替代（M2）巨噬细胞极化，加强免疫抑制。尽管取得了显著进展，但底物选择性O-GlcNAc回路（而非统一的OGT-癌症轴）如何在不同肿瘤谱系中协调代谢重编程、治疗抵抗和免疫逃逸的机制仍不清楚。必须首先说明一个方法学警示，因为它决定了以下所有文献的解释方式。跨肿瘤类型的“全局”高O-GlcNAc修饰的证据，以及后续章节讨论的大多数预后相关性，主要依赖于使用单克隆抗体RL2和CTD110.6进行的泛O-GlcNAc检测。这些试剂整合了数千个底物的信号，因此无法区分致癌和肿瘤抑制的位点特异性修饰。更根本的是，CTD110.6已知与复杂N-连接聚糖上的末端β-N-乙酰葡萄糖胺发生交叉反应，因此通过免疫印迹或免疫组织化学记录的部分“O-GlcNAc”信号可能并非反映细胞内修饰。因此，研究人员将整体水平关联解释为产生假设的组织特征，而非机制性证据。在本综述中，研究人员有意识地聚焦于解析特定底物和修饰位点的O-GlcNAc修饰研究。这种区分不仅是技术性的，它是以下核心论点的基础：底物选择性O-GlcNAc回路，而非整体OGT活性，驱动环境依赖性癌症。研究人员在“局限性和未解决问题”部分详细讨论了其转化后果。关于谱系特异性OGT调节、O-GlcNAc-磷酸化串扰，以及底物解析与全局O-GlcNAc谱对治疗脆弱性的预测价值，仍存在关键问题。解决这些差距对于将O-GlcNAc生物学推进到底物导向和环境感知疗法至关重要。在此，研究人员提出一个统一框架，其中高O-GlcNAc修饰作为一种主动维持的应激适应状态，通过四个相互关联的轴驱动恶性肿瘤：代谢整合、治疗抵抗、免疫逃逸和肿瘤微环境重塑。研究人员还概述了这一视角如何指导下一代O-GlcNAc靶向干预的设计。尽管O-GlcNAc修饰在癌症中的作用已被综述过，涵盖了其癌症相关炎症和免疫治疗联系以及其在治疗抵抗中的作用，但这些论述主要按癌症类型逐一列举功能，并将全局OGT活性视为广泛致癌的。在此，研究人员则推进一个以底物选择性、位点特异性回路为中心的统一、可证伪的汇聚框架，整合了最新（2024–2026）的位点解析和免疫细胞内源性研究，并增加了明确的转化视角（预后与预测性生物标志物、证据分级和中枢神经系统安全性约束）。

**2 癌症中的O-GlcNAc修饰机制和己糖胺生物合成：代谢入门**
HBP终产物UDP-GlcNAc充当营养变阻器，其在肿瘤细胞中的升高驱动代谢机制和OGT本身的协调O-GlcNAc修饰。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，葡萄糖上调CARM1，后者甲基化OGT的Arg348，招募去泛素化酶USP9X，稳定OGT，并放大全局O-GlcNAc修饰，从而驱动糖酵解、c-Myc诱导和肿瘤生长。糖酵解酶是直接O-GlcNAc靶点。在结肠癌中，磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1, PGK1）在T255被O-GlcNAc修饰，增强乳酸生成并转位至线粒体，作为激酶抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase, PDH）复合物，抑制氧化磷酸化。在NSCLC中，己糖激酶2（hexokinase 2, HK2）的O-GlcNAc修饰维持线粒体膜电位，抑制活性氧（reactive oxygen species, ROS），促进增殖和侵袭。这些回路共同建立了葡萄糖→CARM1→OGT→糖酵解酶轴，为下游致癌程序构建了代谢基础状态。除糖酵解外，O-GlcNAc修饰充当多输入整合器，汇聚于正交代谢流中的限速酶（修饰位点见表1）。在脂质合成流中，它修饰ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY），以促进辅酶A结合和从头脂肪生成，独立于EGF驱动的磷酸化。在核苷酸代谢中，它驱动磷酸核糖焦磷酸合成酶1（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 1, PRPS1）的六聚体形成，解除反馈抑制和AMPK约束，以促进嘌呤、嘧啶和NAD合成，并在肺癌中赋予放化疗抵抗。在谷氨酰胺分解中，苹果酸脱氢酶1（MDH1）的修饰维持KRAS突变胰腺癌的氧化还原支持途径。同样的逻辑扩展到全身性和肿瘤抑制性输入：膳食果糖提高微生物群衍生的乙酸盐，从而升高肝脏UDP-GlcNAc并导致肝细胞癌中eEF1A1的高O-GlcNAc修饰；而葡萄糖依赖的CK2 O-GlcNAc修饰促进CRL4^COP1介导的p53降解，绕过p53检查点而无突变。这些平行的、底物选择性回路（而非单一轴）将碳、氮和脂质状态转化为连贯的致癌输出。高O-GlcNAc修饰在应激下进一步放大，并由相互磷酸化精细调节。在胶质母细胞瘤中，PI3Kβ（通常为脂质激酶）在高葡萄糖条件下作为蛋白激酶磷酸化OGT的T985，增强OGT活性，驱动ACLY O-GlcNAc修饰，以产生乙酰辅酶A、脂肪酸合成和组蛋白H3乙酰化。在缺氧条件下，O-GlcNAc修饰通过限制α-酮戊二酸依赖性羟化来稳定HIF-1α，阻止CHOP驱动的内质网应激凋亡。一种反复出现的阴阳逻辑在共享底物上调节通量：OGA在癌症中矛盾地上调，其隐蔽的乙酰转移酶活性促进OGT介导的PKM2 O-GlcNAc修饰，抑制四聚化并驱动Warburg表型，而ULK1介导的S333磷酸化拮抗PKM2 O-GlcNAc修饰，恢复四聚体活性并抑制c-Myc驱动的糖酵解（表1）。这种相互架构将O-GlcNAc修饰确立为可动态调节的节点，这一主题在第三节讨论的免疫调节底物中再次出现。

**3 O-GlcNAc修饰在免疫逃逸和免疫治疗抵抗中的作用**
**3.1 O-GlcNAc修饰依赖的PD-1/PD-L1轴调节**
O-GlcNAc修饰在多个调节层面参与PD-1/PD-L1免疫检查点轴，包括溶酶体运输、蛋白质稳定性、转录控制和细胞间信号传导，将己糖胺途径确立为肿瘤免疫逃逸的代谢协调者（图1）。两项机制互补的研究处理了翻译后PD-L1稳定化。HGS（关键内体分选组分）的O-GlcNAc修饰损害其与细胞内PD-L1的相互作用，阻断溶酶体降解，升高表面PD-L1水平，抑制T细胞免疫。OGT抑制或竞争性HGS糖基化肽抑制剂恢复了降解，并在免疫活性小鼠模型中与抗PD-L1抗体协同作用。独立地，乳腺癌中GFPT1上调升高全局O-GlcNAc修饰并通过O-糖基化稳定PD-L1，而GFPT1沉默降低PD-L1水平并减弱体内肿瘤免疫逃逸。这些研究汇聚于O-GlcNAc依赖的PD-L1稳定化，通过空间上不同的节点（内体分选和直接蛋白糖基化）运作，可组合靶向。值得注意的是，这些O-GlcNAc中心机制与更广为人知的N-连接糖基化轴平行运作，后者中B3GNT3介导的PD-L1在N192/N200的多聚LacNAc修饰使其免受GSK3β驱动的蛋白酶体周转，并在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）模型中许可PD-L1-PD-1结合。GFPT1研究中涉及的“O-糖基化”是否反映PD-L1本身的直接O-GlcNAc修饰，还是通过N-聚糖前体供应产生的间接效应，仍有待解决，这一警示限制了跨肿瘤外推。转录层面通过MTHFD2揭示，这是一种叶酸循环酶，维持UDP-GlcNAc池和全局O-GlcNAc修饰，通过AKT-mTORC1途径在IFN-γ刺激下稳定c-Myc以驱动PD-L1基因表达。O-GlcNAc修饰水平与胰腺癌患者中的MTHFD2和PD-L1正相关，提供了这种代谢-表观遗传中继的直接临床验证。最引人注目的是，食管癌ALDH⁺干细胞分泌的外泌体OGT被CD8⁺ T细胞摄取，上调PD-1，抑制细胞毒性T细胞活性，这是一种方向倒置的细胞间机制，作用于检查点的受体侧而非配体侧（表2）。未来研究应确定外泌体OGT-PD-1信号是否跨肿瘤类型运作，以及HGS肽抑制剂与检查点阻断结合是否产生持久反应。对检查点难治性患者肿瘤浸润淋巴细胞进行位点解析的O-GlcNAc蛋白质组学分析，为优先考虑这些机制不同但潜在协同的干预措施提供了临床框架。

**3.2 通过O-GlcNAc信号重编程肿瘤相关巨噬细胞**
肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）相对于其他TME成分表现出升高的葡萄糖摄取，四项研究已确定HBP驱动的O-GlcNAc修饰是葡萄糖代谢将TAMs重编程为免疫抑制、促肿瘤表型的主要机制（图2）。EGR2的O-GlcNAc修饰为促肿瘤TAM极化提供了转录基础。在小鼠模型中，该修饰增强EGR2与髓系分化位点（如Trem2）的结合，驱动C1QC⁺TREM2⁺MerTK⁺促肿瘤TAM分化。TAM中OGT缺陷限制肿瘤生长，并保留CD8⁺ T细胞细胞毒性功能，同时减少耗竭标志物。在M2样TAM中鉴定出一种机制不同但功能汇聚的效应因子：葡萄糖驱动的溶酶体组织蛋白酶B（Cathepsin B）在Ser210的O-GlcNAc修饰，由溶酶体定位的OGT池介导，升高成熟组织蛋白酶B并驱动其TME分泌，促进转移和化疗抵抗。TAM OGT水平和组织蛋白酶B表达在人类标本中相关，并共同预测化疗反应和预后（表2），提供了直接临床验证。高血糖的糖尿病背景系统性地放大这些效应：升高的HBP通量将巨噬细胞极化偏向M2样表型，与正常血糖结直肠癌患者相比，糖尿病患者的TAMs中M2标志物特异性上调，表明全身性代谢疾病是局部免疫抑制的驱动因素，并强调血糖控制治疗癌症的临床必要性。使用黄芪多糖（astragalus polysaccharide, APS）实现了药理学逆转，APS抑制TAMs中的OGT和全局O-GlcNAc修饰，将极化重定向至NLRP3⁺ M1样表型，分泌促炎细胞因子和CXCL10，增强CD8⁺ T细胞浸润，并在单细胞RNA测序（scRNA-seq）表征的原位HCC模型中减少耗竭。尽管如此，这些观察结果应与将TAMs解析为连续转录状态而非二元M1/M2极化的单细胞分析相结合，提出EGR2驱动的分化和组织蛋白酶B分泌是否代表统一的O-GlcNAc依赖程序，还是由局部细胞因子微环境塑造的上下文限制模块。缺乏跨肿瘤谱系的并排比较限制了任何单一模型向泛癌TAM生物学的推断。总之，O-GlcNAc修饰的EGR2和组织蛋白酶B代表保守免疫抑制程序在机制上不同的效应因子。未来研究应使用细胞类型解析的O-GlcNAc蛋白质组学，跨人类肿瘤类型绘制TAM O-GlcNAc蛋白质组，并确定OGT抑制是否与检查点阻断协同，特别是在高血糖患者中，其全身性HBP通量可能使TAMs特别脆弱（表2）。

**3.3 O-GlcNAc修饰在自然杀伤细胞功能中的双重作用**
自然杀伤（NK）细胞细胞毒性是代谢许可的。O-GlcNAc修饰（由细胞因子刺激升高）是NK完全效应功能所需的许可性修饰，遗传稳定化为基于NK的免疫治疗提供了可行策略。两项独立研究确定，IL-2和IL-15刺激增加NK细胞中的O-GlcNAc修饰，OSMI-1介导的OGT抑制通过降低NKG2D、NKG2A和NKp44表达，减少颗粒酶B、穿孔素、颗粒溶素、TNF-α和IFN-γ，全面损害细胞毒性能力，并在淋巴瘤异种移植模型中消除肿瘤杀伤。蛋白质组学已鉴定LRPPRC为关键的O-GlcNAc修饰NK细胞调节因子，但其与效应功能的机制联系有待进一步研究。关键的是，研究在增强方面存在分歧：一项研究发现OGA抑制或shRNA介导的OGA敲低并未增强细胞毒性，而另一项研究表明，Thiamet G以及更稳健的OGT内含子剪接沉默子（intronic splicing silencer, ISS）遗传缺失稳定了O-GlcNAc修饰，在模拟TME的抑制条件下保留了强效细胞毒性，并增强了体内肿瘤杀伤。OGT-ISS缺失NK92细胞的转录组学分析揭示了下调的TGF-β和上调的I型干扰素信号，为TME抑制抵抗提供了分子框架。这种差异可能反映了急性药理学和稳定遗传O-GlcNAc修饰升高之间的区别，这是一个关键的方法学警示。这种许可逻辑与活化T细胞中的观察结果大致平行，其中TCR接合驱动c-Myc依赖的HBP前馈环，其中O-GlcNAc修饰稳定c-Myc并维持葡萄糖/谷氨酰胺通量以支持克隆扩增。类似的c-Myc或NFAT中心回路是否在细胞因子刺激的NK细胞中运作尚未测试，而NK细胞对LRPPRC连接线粒体节点的明显特异性需求表明，效应细胞系特异性底物图谱（而非T细胞衍生框架）应指导NK细胞中的合理O-GlcNAc工程。一项近期研究提供了初步证据，表明O-GlcNAc修饰参与ILT-2受体下游的NK激活和抑制信号，但底物身份和机制细节仍待解决。未来研究应绘制细胞因子刺激和TME抑制下NK O-GlcNAc蛋白质组，并鉴定差异调控细胞毒性和耗竭的底物。将OGT-ISS缺失转化为原代NK细胞制造方案，将直接解决O-GlcNAc稳定化过继NK细胞治疗的转化差距（表2）。

**3.4 O-GlcNAc介导的T细胞分化和调节性T细胞调节**
O-GlcNAc修饰根据细胞身份对T细胞免疫施加相反效应：在肿瘤部位维持免疫抑制性Treg功能，同时保留细胞毒性CD8⁺ T细胞干性，这对免疫治疗具有根本性意义。在肿瘤浸润调节性T细胞（tumor-infiltrating regulatory T cells, TIL-Tregs）中，由Glut3介导的葡萄糖通量驱动的增强O-GlcNAc修饰将TIL-Tregs与其全身性对应物区分开来，并协调肿瘤特异性转录程序。NF-κB亚基c-Rel的O-GlcNAc修饰支撑这一过程。Treg特异性Glut3缺失消除肿瘤免疫耐受而不破坏全身稳态，已在小鼠模型和人类临床数据中得到验证（表2）。这种肿瘤选择性依赖性将Glut3定位为Treg特异性免疫治疗的可操作靶点，无全身性自身免疫风险。然而，在CD8⁺ T细胞中，这种关系被倒置。单细胞代谢谱已鉴定出甘露糖代谢减弱是T细胞功能障碍的标志。D-甘露糖补充增加OGT介导的β-catenin O-GlcNAc修饰，保留Tcf7表达和表观遗传干性，同时限制体内外耗竭。甘露糖扩增的T细胞在长期扩增后保持干性，增强过继治疗疗效，将甘露糖重塑为代谢输入，通过O-GlcNAc依赖的β-catenin稳定化将增殖与耗竭分离。这些观察结果完善了早期范式，其中HBP驱动的O-GlcNAc修饰通过稳定c-Myc及其下游营养摄取机制在活化T细胞中被视为广泛增殖信号。相比之下，这里描述的Treg和CD8⁺机制表明，相同的生化输入可被引导至相反的命运决定——耐受与干性——取决于特定亚群中哪个底物（c-Rel与β-catenin）占主导，警示不要将全局OGT效应外推至T细胞谱系。在子宫内膜癌中揭示了一种肿瘤细胞内源性机制，其中OGT在先前GR磷酸化的基础上O-GlcNAc修饰糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）的Ser132，升高PD-L1水平并抑制MHC-I，损害CD8⁺ T细胞识别。破坏OGT-GR界面的竞争性肽逆转了这种免疫抑制状态，并在体内恢复CD8⁺ T细胞杀伤，表明位点选择性OGT底物干扰是一种可行的免疫治疗策略。未来研究应利用这些细胞类型解析的O-GlcNAc依赖性：Glut3抑制剂与检查点阻断结合可同时消耗TIL-Tregs并恢复效应T细胞功能，而D-甘露糖补充在体外扩增期间代表一种代谢上直接的方法，用于生成具有持久干性特征的过继细胞治疗产品（图3；表2）。

**3.5 O-GlcNAc修饰作为cGAS-STING和先天免疫途径的调节因子**
O-GlcNAc修饰约束先天免疫监视，其抑制已成为同时激活抗肿瘤免疫并使肿瘤对检查点阻断敏感的方法，尽管其对DNA感知机制的作用是双向的。中心肿瘤细胞内源性联系通过基因组稳定性运行：OGT依赖的HCF-1裂解维持基因组完整性；因此，OGT缺失触发基因组不稳定性、cGAS依赖的I型IFN产生和ISG诱导，在同基因和Apc^Min结直肠癌模型中激活CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫。删除Cgas或Sting完全恢复了这些OGT缺失细胞中的肿瘤生长，证实免疫激活效应完全依赖于cGAS-STING，并将OGT抑制剂重塑为先天免疫激活剂。值得注意的是，这种癌细胞内在的抑制性作用与抗病毒研究形成对比，其中OGT介导的STING在苏氨酸229的O-GlcNAc修饰促进其K63连接泛素化，并在HSV-1感染期间许可I型干扰素产生，而SAMHD1 O-GlcNAc修饰间接启动同一轴。底线是方向性上下文依赖性：O-GlcNAc约束DNA感知的肿瘤抑制性输出，同时启用其抗病毒输出，因此OGT抑制的净效应将取决于给定肿瘤是依赖上游不稳定性驱动的cGAS激活，还是底物水平的STING调节。通过DHODH揭示了一种结构不同的轴，DHODH维持神经纤毛蛋白1（neuropilin-1, NRP1）的O-GlcNAc修饰和膜定位，驱动肿瘤巨胞饮。由此产生的细胞内赖氨酸和色氨酸积累促进CIITA戊二酰化，从而抑制MHC-II的表达。DHODH抑制募集免疫细胞浸润并克服体内抗PD-1抵抗，高DHODH/NRP1比率预测人类乳腺癌和肺癌的不良预后。在适应性免疫界面，GFPT1驱动的OGT活性O-GlcNAc修饰CD39的Ser239，稳定这种外核苷酸酶，产生免疫抑制的腺苷丰富微环境。GFPT1沉默增强乳腺癌中CD8⁺ T细胞浸润和细胞毒性。ENO1在Ser249的位点特异性O-GlcNAc修饰阻断ENO1-STUB1相互作用，阻止STUB1介导的PD-L1降解，与ENO1-Thr19糖基化（促进糖酵解二聚体形成）正交（表2）。未来研究应确定OGT抑制剂诱导的cGAS-STING激活是否将免疫冷肿瘤转化为炎性表型，以及OGT抑制后序贯检查点阻断是否能最大化免疫启动。ENO1位点选择性糖基化模型为双价抑制剂提供了模板，可同时限制代谢和免疫抑制性O-GlcNAc功能。

**3.6 跨免疫亚群的细胞内源性O-GlcNAc修饰：一种分歧的谱系特异性逻辑**
前述章节揭示，细胞内源性O-GlcNAc修饰并不施加单一的免疫方向；相反，其功能效价是谱系特异性的，并且在效应细胞和抑制细胞区室之间通常相反。在细胞毒性效应细胞中，O-GlcNAc修饰是抗肿瘤功能的许可性条件：细胞因子诱导的O-GlcNAc是NK细胞细胞毒性所必需的，其药理学去除会瓦解NKG2D表达和颗粒酶/穿孔素输出；而在CD8⁺ T细胞中，O-GlcNAc依赖的β-catenin-Tcf7轴保留干性并限制耗竭；HBP-c-Myc前馈环维持克隆扩增。在免疫抑制和促肿瘤区室中，相同的修饰执行相反的工作：Glut3驱动的c-Rel O-GlcNAc修饰维持肿瘤内Tregs的肿瘤特异性抑制程序；在肿瘤相关巨噬细胞中，EGR2和溶酶体组织蛋白酶B的O-GlcNAc修饰，连同GFPT2-YBX1-IL-18轴，强制M2样、促进转移和化疗抵抗的极化，这种效应在高血糖下放大，并可通过OGT抑制逆转。抗原呈递细胞占据中间、较少解析的位置：在人类单核细胞衍生树突状细胞中，OGT抑制重塑分化和成熟，改变AKT和MEK/ERK信号、共刺激和HLA-DR表达以及IL-10/IL-6平衡，对T细胞启动的下游后果尚不确定。这种分歧具有直接且被低估的转化后果。由于全身性给药的非选择性OGT抑制同时涉及每个免疫区室，预计会解除介导